Studie k hodnocení bezpečnosti a farmakokinetiky s MEDI8367 podávaným zdravým subjektům a subjektům s chronickým onemocněním ledvin

Kritéria pro zařazení:

• Poskytnutí podepsaného a datovaného písemného informovaného souhlasu a jakéhokoli místně požadovaného povolení (např. zákon o přenositelnosti a odpovědnosti zdravotního pojištění v USA) před jakýmikoli postupy specifickými pro studii.
• Mužské a/nebo ženské subjekty ve věku 18 až 55 let (pro kohortu 6 viz níže), včetně, při screeningové návštěvě.

• Samice musí mít negativní těhotenský test při screeningové návštěvě a při přijetí na klinickou jednotku/místo studie, nesmí být kojící a musí být neplodné, potvrzené při screeningové návštěvě splněním jednoho z následujících kritérií:

  1. Postmenopauza definovaná jako amenorea po dobu nejméně 12 měsíců nebo déle po ukončení všech exogenních hormonálních léčeb a hladin FSH v postmenopauzálním rozmezí.
  2. Dokumentace nevratné chirurgické sterilizace hysterektomií, bilaterální ooforektomií nebo bilaterální salpingektomií, ale nikoli tubární ligací.
• Nesterilizovaní muži, kteří jsou sexuálně aktivní s partnerkou ve fertilním věku, musí používat mužský kondom se spermicidem počínaje okamžikem podání IMP až do 3 měsíců po poslední následné návštěvě. Důrazně se doporučuje, aby partnerka mužského subjektu po toto období také používala vysoce účinnou metodu antikoncepce.
• Při screeningové návštěvě mít index tělesné hmotnosti (BMI) mezi 18 a 30 kg/m2 včetně a vážit alespoň 50 kg a ne více než 100 kg včetně.
• Schopnost a ochota dodržovat plán návštěv/protokol a dokončit Období sledování.

Subjekty v kohortě 5 (subjekty japonského původu) musí splňovat následující dodatečné kritérium:

• Subjekty musí být japonského původu, což je definováno tak, že mají 4 prarodiče, kteří jsou Japonci. Patří sem osoby druhé a třetí generace japonského původu, jejichž rodiče nebo prarodiče žijí v jiné zemi než v Japonsku.

Subjekty v kohortě 6 (subjekty s CKD) musí splňovat následující další kritéria:

• Mužské a/nebo ženské subjekty ve věku 18 až 70 let včetně při screeningové návštěvě.
• Při screeningové návštěvě mít BMI mezi 18 a 45 kg/m2 včetně a vážit alespoň 50 kg a ne více než 150 kg včetně.

• Subjekty musí mít CKD, definované jako:

  1. Odhadovaná rychlost glomerulární filtrace (eGFR) 30 až 89 ml/min/1,73 m2 na základě rovnice spolupráce při epidemiologii chronických onemocnění ledvin (CKD-EPI) a
  2. Makroalbuminurie, definovaná jako 300-3000 mg albuminu/g kreatininu na základě vzorku moči odebraného při screeningové návštěvě a geometrického průměru 3 sekvenčních prvních ranních vzorků moči při návštěvě 2 (den 1).

• Stabilní BP splňující všechna následující kritéria:

  1. TK ≤ 150/100 mmHg při screeningové návštěvě a návštěvě 2 (den -1).
  2. Stabilní dávka inhibitorů angiotenzin konvertujícího enzymu (ACEi) nebo blokátorů receptoru pro angiotenzin (ARB) po dobu nejméně 4 týdnů před screeningovou návštěvou podle místních/místních pokynů. Mohou být zařazeni jedinci, kteří byli považováni za neschopné tolerovat terapii ACEi nebo ARB kvůli alergii nebo komplikacím. Úprava dávky další/předchozí titrační dávky do 2 týdnů od screeningové návštěvy je přijatelná.
  3. Stabilní dávka jakékoli jiné antihypertenzní medikace (včetně diuretické terapie) po dobu alespoň 4 týdnů před screeningovou návštěvou.

Kritéria vyloučení:

• Anamnéza jakékoli nemoci nebo stavu, který by podle názoru PI a/nebo lékařského monitoru vystavil subjekt nepřijatelnému riziku účasti v této studii nebo narušil hodnocení hodnoceného produktu nebo interpretaci bezpečnosti subjektu nebo výsledků studie , včetně, ale nejen:

  1. Anamnéza jakéhokoli selhání hematoencefalické bariéry (BBB), jako je, ale bez omezení na, nedávné traumatické poranění mozku/míše, roztroušená skleróza, aktivní vaskulitida centrálního nervového systému, nedávná mrtvice nebo mozkové krvácení, neurochirurgie, meningoencefalitida, aktivní nebo nekontrolované záchvaty nebo lumbální punkci během předchozích 6 měsíců.
  2. Předchozí malignita jiná než nemelanomová rakovina kůže nebo rakovina děložního čípku in situ léčená se zjevným úspěchem kurativní terapií (trvání odpovědi > 5 let).
  3. Subjekty s renálním aloštěpem.
• Proliferativní retinopatie potvrzená zobrazením sítnice při screeningové návštěvě
• Anamnéza nebo přítomnost hematologického, jaterního nebo renálního onemocnění (kromě kohorty 6) nebo jakéhokoli jiného stavu, o kterém je známo, že interferuje s podáváním, absorpcí, distribucí, metabolismem nebo vylučováním léků.
• Jakékoli klinicky závažné onemocnění, lékařský/chirurgický výkon nebo trauma do 4 týdnů od prvního podání IMP.
• Jakékoli klinicky relevantní abnormální nálezy při fyzikálním vyšetření, vitálních funkcích, hematologii, klinické chemii nebo analýze moči během screeningu nebo Dne -1, které podle názoru PI nebo lékařského monitoru mohou ohrozit bezpečnost subjektu ve studii, s hodnocením IMP, nebo snížit schopnost subjektů účastnit se studie.

Poznámka: Abnormální nálezy v moči nevylučují subjekty v kohortě 6.

• Jakékoli laboratorní hodnoty s následujícími odchylkami při screeningu nebo přijetí (pro kohortu 6 viz níže):

  1. ALT > Horní hranice normálu (ULN).
  2. AST > ULN.
  3. Celkový bilirubin (TBL) > ULN (pokud není způsoben Gilbertovým syndromem).
  4. Kreatinin > ULN.
  5. Počet bílých krvinek < dolní hranice normálu (LLN).
  6. Hb < LLN.
  7. Porucha funkce ledvin, definovaná jako eGFR < 90 ml/min/1,73 m2 na základě rovnice CKD-EPI.
• Jakýkoli pozitivní výsledek při screeningové návštěvě na sérový povrchový antigen hepatitidy B (HBsAg), protilátky proti hepatitidě C a virus lidské imunodeficience (HIV).

• Abnormální vitální funkce při screeningu nebo návštěvě 2 (den -1), po 10 minutách odpočinku vleže, definované jako některý z následujících:

  1. SBP < 90 mmHg nebo ≥ 140 mmHg.
  2. DBP < 50 mmHg nebo ≥ 90 mmHg.
  3. HR < 45 nebo > 85 tepů za minutu (bpm).

• Jakékoli klinicky významné abnormality v rytmu, vedení nebo morfologii klidového 12svodového EKG, jak je zváží místo PI, které mohou interferovat s interpretací změn QTc intervalu, včetně abnormální morfologie ST-T vlny nebo hypertrofie levé komory, při screeningu nebo přijetí.

  1. Prodloužené QTcF > 450 ms.
  2. Rodinná anamnéza syndromu dlouhého QT intervalu.
  3. Zkrácení intervalu PR (PQ) < 120 ms (PR > 110 ms, ale < 120 ms je přijatelné, pokud neexistuje žádná známka komorové preexcitace).
  4. Prodloužení intervalu PR (PQ) (> 240 ms) intermitentní sekundová (Wenckebachova blokáda ve spánku není výlučná) nebo atrioventrikulární (AV) blokáda třetího stupně nebo AV disociace.
  5. Přetrvávající nebo intermitentní úplná blokáda raménka (BBB), neúplná blokáda raménka (IBBB) nebo zpoždění intraventrikulárního vedení (IVCD) s QRS > 110 ms. Subjekty s QRS > 110 ms, ale < 120 ms jsou přijatelné, pokud neexistuje žádný důkaz např. ventrikulární hypertrofie nebo preexcitace.
• Známá nebo podezřelá historie zneužívání drog podle posouzení webu PI.
• Anamnéza zneužívání alkoholu a/nebo návykových látek během posledních 6 měsíců nebo nadměrný příjem alkoholu podle posouzení PI na místě.
• Pozitivní screening na zneužívání drog, včetně rekreační marihuany, při screeningové návštěvě nebo při přijetí na klinickou jednotku/studii. Subjektům, kteří užívají benzodiazepiny pro chronickou úzkost nebo poruchy spánku, může být povolen vstup do studie.

• Závažná alergie/přecitlivělost v anamnéze nebo pokračující klinicky významná alergie/přecitlivělost, jak bylo posouzeno podle místa PI, nebo anamnéza přecitlivělosti na léky s podobnou chemickou strukturou nebo třídou jako MEDI8367.

  1. Závažná alergická reakce v anamnéze vyžadující hospitalizaci nebo
  2. Závažná reakce na jakoukoli medikaci v anamnéze včetně biologických látek nebo terapie lidským gamaglobulinem nebo
  3. Anamnéza alergie nebo reakce na kteroukoli složku přípravku IMP.

• Užívání jakýchkoli předepsaných nebo nepředepsaných léků včetně antacidů, analgetik (jiných než paracetamol/acetaminofen), bylinných přípravků, megadávkových vitamínů (příjem 20 až 600násobku doporučené denní dávky) a minerálů s poločasy 2 týdny nebo 5 před do prvního podání IMP (1. den) (podle toho, co je delší). Další vysvětlení týkající se konkrétních léků je uvedeno níže:

  1. Ženským subjektům bude umožněno užívat hormonální substituční terapii.
  2. Současné nebo předchozí užívání systémových kortikosteroidů během 60 dnů před 1. dnem je zakázáno
  3. Jsou povoleny topické, intraartikulární, nosní, inhalační a oční kortikosteroidy.
  4. Protidestičková léčba (tj. aspirin, klopidogrel [Plavix], tikagrelor [Brilinta] nebo prasugrel), antikoagulační léčba (tj. První den nebo plánované použití během trvání studie jsou zakázány.
• Darování plazmy do jednoho měsíce od screeningové návštěvy nebo jakékoli darování krve/ztráta krve > 500 ml během 3 měsíců před 1. dnem (nebo > 1200 ml v roce předcházejícím 1. dni).
• Obdržel jinou novou chemickou nebo biologickou entitu (definovanou jako sloučenina, která nebyla schválena pro uvedení na trh) během 4 měsíců nebo 5 poločasů před screeningovou návštěvou (podle toho, co je delší), nebo plánovala účast v takové studii před konec období sledování.

Poznámka: jedinci, kteří souhlasili a byli vyšetřeni, ale nebyli randomizováni v této studii nebo předchozí studii fáze I, nejsou vyloučeni.

• Plánovaný chirurgický zákrok, včetně zubního zákroku, do 8 týdnů od plánovaného data ukončení studie.
• Zapojení jakéhokoli zaměstnance AstraZeneca, klinického oddělení, smluvní výzkumné organizace (CRO) nebo pracoviště studie nebo jejich blízkých příbuzných, bez ohledu na roli zaměstnance.
• Úsudek PI na místě, že subjekt by se neměl účastnit studie, pokud má nějaké probíhající nebo nedávné (tj. během období screeningu) menší lékařské stížnosti, které mohou narušovat interpretaci dat studie nebo se považuje za nepravděpodobné, že by dodržoval postupy studie , omezení a požadavky.
• Subjekty, které nemohou spolehlivě komunikovat s webem PI.
• Zranitelné subjekty, např. držené ve vazbě, chráněné dospělé osoby pod opatrovnictvím, poručenstvím nebo svěřené do instituce na základě vládního nebo právního nařízení.

Následující kritéria vyloučení platí pro subjekty v kohortě 6 (subjekty s CKD):

• Klinicky významné pozdní diabetické komplikace, včetně příznaků odpovídajících angíně pectoris, městnavého srdečního selhání a onemocnění periferních tepen (klaudikace) nebo jiných komplikací, jako je proliferativní retinopatie, makulopatie nebo gastroparéza.
• Chronické onemocnění ledvin způsobené abnormální anatomií močového systému nebo autozomálně dominantní polycystické onemocnění ledvin (ADPKD).
• Agresivní nebo závažné neuropatie, zejména demyelinizační neuropatie související s imunitou, jako je Guillain-Barré nebo jedna z jejích variant.

• Jakékoli laboratorní hodnoty s následujícími odchylkami při screeningu nebo příjmu:

  1. ALT > 2 x ULN.
  2. AST > 2 x ULN.
  3. TBL > ULN (pokud není způsobeno Gilbertovým syndromem).
  4. Hb
  5. Glykovaný hemoglobin (HbA1C) > 10,5 % naměřeno při screeningové návštěvě.

• Užívání jakýchkoli předepsaných nebo nepředepsaných léků včetně antacidů, analgetik (jiných než paracetamol/acetaminofen), bylinných přípravků, megadávkových vitamínů (příjem 20 až 600násobku doporučené denní dávky) a minerálů s poločasy 2 týdny nebo 5 před do prvního podání IMP (1. den) (podle toho, co je delší). Další vysvětlení týkající se konkrétních léků je uvedeno níže:

  1. Subjekty mohou užívat své obvyklé předepsané léky nebo jakékoli jiné léky užívané na doporučení svého lékaře s výjimkou systémových kortikosteroidů. Měli by mít stabilní lékový režim beze změn látek nebo dávek po dobu alespoň 4 týdnů před účastí ve studii. Úprava dávky další/předchozí titrační dávky do 2 týdnů od screeningové návštěvy je přijatelná.
  2. Jakékoli léky ovlivňující hladinu kreatininu v séru během 1 měsíce před screeningovou návštěvou, včetně mimo jiné amfotericinu, cimetidinu, klofibrátu, dronedaronu, ketokonazolu, probenecidu, ranolazinu, trimethoprimu, aminoglykosidů nebo cefalosporinů, jsou zakázány.
  3. Použití inzulínu je zakázáno.