En undersøgelse til evaluering af sikkerhed og farmakokinetik med MEDI8367 administreret til raske forsøgspersoner og i forsøgspersoner med kronisk nyresygdom

Inklusionskriterier:

• Levering af underskrevet og dateret, skriftligt informeret samtykke og enhver lokalt påkrævet godkendelse (f.eks. Health Insurance Portability and Accountability Act i USA) forud for undersøgelsesspecifikke procedurer.
• Mandlige og/eller kvindelige forsøgspersoner i alderen 18 til 55 år (for kohorte 6 se nedenfor), inklusive, ved screeningsbesøget.

• Kvinderne skal have en negativ graviditetstest ved screeningsbesøget og ved indlæggelse på den kliniske enhed/undersøgelsesstedet, må ikke være diegivende og skal være i ikke-fertil alder, bekræftet ved screeningbesøget ved at opfylde et af følgende kriterier:

  1. Postmenopausal defineret som amenoré i mindst 12 måneder eller mere efter ophør af alle eksogene hormonbehandlinger og FSH-niveauer i det postmenopausale område.
  2. Dokumentation for irreversibel kirurgisk sterilisation ved hysterektomi, bilateral oophorektomi eller bilateral salpingektomi, men ikke tubal ligering.
• Ikke-steriliserede mandlige forsøgspersoner, som er seksuelt aktive med en kvindelig partner i den fødedygtige alder, skal bruge et mandligt kondom med sæddræbende middel fra tidspunktet for administration af IMP og indtil 3 måneder efter det sidste opfølgningsbesøg. Det anbefales kraftigt, at en mands kvindelige partner også anvender en yderst effektiv præventionsmetode i hele denne periode.
• Har et kropsmasseindeks (BMI) mellem 18 og 30 kg/m2 inklusive og vejer mindst 50 kg og ikke mere end 100 kg inklusive, ved screeningsbesøget.
• Evne og vilje til at overholde besøgs-/protokolplanen og gennemføre Opfølgningsperioden.

Fagene i kohorte 5 (fag af japansk afstamning) skal opfylde følgende yderligere kriterium:

• Emner skal være af japansk afstamning, defineret som at have 4 bedsteforældre, der er japanske. Dette omfatter anden- og tredjegenerationspersoner af japansk afstamning, hvis forældre eller bedsteforældre bor i et andet land end Japan.

Fagene i kohorte 6 (fag med CKD) skal opfylde følgende yderligere kriterier:

• Mandlige og/eller kvindelige forsøgspersoner i alderen 18 til 70 år inklusive, ved screeningsbesøget.
• Hav et BMI på mellem 18 og 45 kg/m2 inklusive og vej mindst 50 kg og højst 150 kg inklusive, ved screeningsbesøget.

• Emner skal have CKD, defineret som:

  1. En estimeret glomerulær filtrationshastighed (eGFR) 30 til 89 ml/min/1,73 m2 baseret på Chronic Kidney Disease Epidemiology Collaboration (CKD-EPI) ligningen, og
  2. Makroalbuminuri, defineret som 300-3000 mg albumin/g kreatinin baseret på pleturinprøven indsamlet ved screeningsbesøget og det geometriske gennemsnit af 3 sekventielle første morgenurinprøver ved besøg 2 (dag 1).

• Stabilt BP, der opfylder alle følgende kriterier:

  1. BP ≤ 150/100 mmHg ved screeningsbesøget og besøg 2 (dag -1).
  2. En stabil dosis af angiotensinkonverterende enzymhæmmere (ACEi) eller angiotensinreceptorblokkere (ARB) i mindst 4 uger før screeningsbesøget i henhold til lokale retningslinjer/retningslinjer. Forsøgspersoner, der er blevet vurderet ude af stand til at tolerere ACEi- eller ARB-behandling på grund af allergi eller komplikationer, kan tilmeldes. Dosisjustering af den næste/foregående titreringsdosis inden for 2 uger efter screeningsbesøget er acceptabel.
  3. En stabil dosis af enhver anden antihypertensiv medicin (inklusive diuretikabehandling) i mindst 4 uger før screeningsbesøget.

Ekskluderingskriterier:

• Anamnese med enhver sygdom eller tilstand, der efter PI'ens og/eller den medicinske monitors vurdering ville sætte forsøgspersonen i en uacceptabel risiko for at deltage i denne undersøgelse eller forstyrre evalueringen af ​​undersøgelsesproduktet eller fortolkningen af ​​forsøgspersonens sikkerhed eller undersøgelsesresultater , herunder, men ikke begrænset til:

  1. Anamnese med nedbrydning af blodhjernebarriere (BBB), såsom, men ikke begrænset til, nylig traumatisk hjerne-/rygmarvsskade, multipel sklerose, aktiv vaskulitis i centralnervesystemet, nylig slagtilfælde eller hjerneblødning, neurokirurgi, meningoencephalitis, aktive eller ukontrollerede anfald, eller lumbalpunktur inden for de foregående 6 måneder.
  2. Tidligere malignitet bortset fra non-melanom hudkræft eller livmoderhalskræft in situ behandlet med tilsyneladende succes med helbredende terapi (svarvarighed på > 5 år).
  3. Forsøgspersoner med nyreallotransplantater.
• Proliferativ retinopati bekræftet ved retinal billeddannelse ved screeningsbesøget
• Anamnese eller tilstedeværelse af hæmatologisk, hepatisk eller nyresygdom (undtagen kohorte 6) eller enhver anden tilstand, der vides at interferere med administration, absorption, distribution, metabolisme eller udskillelse af lægemidler.
• Enhver klinisk vigtig sygdom, medicinsk/kirurgisk indgreb eller traume inden for 4 uger efter den første administration af IMP.
• Alle klinisk relevante unormale fund i fysisk undersøgelse, vitale tegn, hæmatologi, klinisk kemi eller urinanalyse under screening eller dag -1, som efter PI'en eller den medicinske monitor på stedet kan kompromittere sikkerheden for forsøgspersonen i undersøgelsen, forstyrrer med evalueringen af ​​IMP, eller reducere forsøgspersonernes mulighed for at deltage i undersøgelsen.

Bemærk: Unormale urinfund vil ikke udelukke forsøgspersoner i kohorte 6.

• Eventuelle laboratorieværdier med følgende afvigelser ved screening eller indlæggelse (for kohorte 6 se nedenfor):

  1. ALT > Øvre normalgrænse (ULN).
  2. AST > ULN.
  3. Total bilirubin (TBL) > ULN (medmindre det skyldes Gilberts syndrom).
  4. Kreatinin > ULN.
  5. Antal hvide blodlegemer < nedre normalgrænse (LLN).
  6. Hb < LLN.
  7. Nedsat nyrefunktion, defineret som eGFR < 90 ml/min/1,73 m2 baseret på CKD-EPI-ligningen.
• Ethvert positivt resultat ved screeningsbesøget for serum hepatitis B overfladeantigen (HBsAg), hepatitis C antistof og human immundefektvirus (HIV).

• Unormale vitale tegn ved screening eller besøg 2 (dag -1), efter 10 minutters liggende hvile, defineret som et af følgende:

  1. SBP < 90 mmHg eller ≥ 140 mmHg.
  2. DBP < 50 mmHg eller ≥ 90 mmHg.
  3. HR < 45 eller > 85 slag i minuttet (bpm).

• Eventuelle klinisk vigtige abnormiteter i rytme, ledning eller morfologi af hvilende 12-aflednings EKG som vurderet af stedets PI, som kan interferere med fortolkningen af ​​QTc interval ændringer, herunder abnorm ST-T-bølge morfologi eller venstre ventrikel hypertrofi, ved screening eller adgang.

  1. Forlænget QTcF > 450 ms.
  2. Familiehistorie med langt QT-syndrom.
  3. PR (PQ) intervalforkortelse < 120 ms (PR > 110 ms, men < 120 ms er acceptabelt, hvis der ikke er tegn på ventrikulær præ-excitation).
  4. PR (PQ) intervalforlængelse (> 240 ms) intermitterende anden (Wenckebach blok under søvn er ikke udelukkende) eller tredje grad atrioventrikulær (AV) blok eller AV dissociation.
  5. Vedvarende eller intermitterende komplet bundtgrenblok (BBB), ufuldstændig bundtgrenblok (IBBB) eller intraventrikulær ledningsforsinkelse (IVCD) med QRS > 110 ms. Personer med QRS > 110 ms men < 120 ms er acceptable, hvis der ikke er tegn på f.eks. ventrikulær hypertrofi eller præ-excitation.
• Kendt eller mistænkt historie med stofmisbrug som bedømt af webstedets PI.
• Anamnese med alkohol- og/eller stofmisbrug inden for de sidste 6 måneder eller overdreven indtagelse af alkohol som vurderet af webstedets PI.
• Positiv screening for misbrugsstoffer, herunder rekreativ marihuana, ved screeningsbesøget eller ved indlæggelse på den kliniske enhed/studiet. Forsøgspersoner, der bruger benzodiazepiner til kronisk angst eller søvnforstyrrelser, kan få tilladelse til at deltage i undersøgelsen.

• Anamnese med svær allergi/overfølsomhed eller igangværende klinisk vigtig allergi/overfølsomhed, som vurderet ud fra stedets PI eller historie med overfølsomhed over for lægemidler med en kemisk struktur eller klasse, der ligner MEDI8367.

  1. Anamnese med alvorlig allergisk reaktion, der kræver hospitalsindlæggelse eller,
  2. Anamnese med alvorlig reaktion på nogen form for medicin, inklusive biologiske midler eller human gamma globulinbehandling eller,
  3. Anamnese med allergi eller reaktion på enhver komponent i IMP-formuleringen.

• Brug af enhver ordineret eller ikke-ordineret medicin, herunder antacida, analgetika (bortset fra paracetamol/acetaminophen), naturlægemidler, mega-dosis vitaminer (indtag af 20 til 600 gange den anbefalede daglige dosis) og mineraler med de 2 uger eller 5 halveringstider før til den første administration af IMP (dag 1) (alt efter hvad der er længst). Yderligere afklaring vedrørende specifikke lægemidler er givet nedenfor:

  1. Kvindelige forsøgspersoner vil få lov til at tage hormonbehandling.
  2. Nuværende eller tidligere brug af systemiske kortikosteroider inden for 60 dage før dag 1 er forbudt
  3. Topiske, intraartikulære, nasale, inhalerede og oftalmiske kortikosteroider er tilladt.
  4. Trombocythæmmende behandling (dvs. aspirin, clopidogrel [Plavix], ticagrelor [Brilinta] eller prasugrel), antikoaguleringsterapi (dvs. warfarin, faktor Xa-hæmmere, direkte trombinhæmmere eller heparin) og trombolytisk brug inden for den seneste måned før Dag 1 eller planlagt brug under undersøgelsens varighed er forbudt.
• Plasmadonation inden for en måned efter screeningsbesøget eller enhver bloddonation/blodtab > 500 ml i løbet af de 3 måneder før dag 1 (eller > 1200 ml i året før dag 1).
• Har modtaget en anden ny kemisk eller biologisk enhed (defineret som en forbindelse, der ikke er godkendt til markedsføring) inden for 4 måneder eller 5 halveringstider forud for screeningsbesøget (alt efter hvad der er længst), eller planlagt deltagelse i en sådan undersøgelse før slutningen af ​​opfølgningsperioden.

Bemærk: forsøgspersoner, der er godkendt og screenet, men ikke randomiseret i denne undersøgelse eller et tidligere fase I-studie, er ikke udelukket.

• Planlagt operation, inklusive tandkirurgi, inden for 8 uger efter den planlagte afslutningsdato for undersøgelsen.
• Inddragelse af enhver AstraZeneca, Clinical Unit, Contract Research Organization (CRO) eller medarbejder på studiestedet eller deres nære slægtninge, uanset medarbejderens rolle.
• Bedømmelse fra webstedets PI, at forsøgspersonen ikke bør deltage i undersøgelsen, hvis de har igangværende eller nylige (dvs. i løbet af screeningsperioden) mindre medicinske klager, der kan forstyrre fortolkningen af ​​undersøgelsesdata eller anses for usandsynlige at overholde undersøgelsesprocedurerne , begrænsninger og krav.
• Emner, der ikke kan kommunikere pålideligt med webstedets PI.
• Sårbare individer, f.eks. tilbageholdt, beskyttede voksne under værgemål, formynderskab eller forpligtet til en institution ved statslig eller juridisk ordre.

Følgende eksklusionskriterier gælder for emner i kohorte 6 (fag med CKD):

• Klinisk signifikante sene diabetiske komplikationer, herunder symptomer, der stemmer overens med angina, kongestiv hjertesvigt og perifer arteriel sygdom (claudication) eller andre komplikationer såsom proliferativ retinopati, makulopati eller gastroparese.
• Kronisk nyresygdom på grund af unormal anatomi i urinsystemet eller autosomal dominant polycystisk nyresygdom (ADPKD).
• Aggressive eller alvorlige neuropatier, især immunrelaterede demyeliniserende neuropatier, såsom Guillain-Barré, eller en af ​​dens varianter.

• Eventuelle laboratorieværdier med følgende afvigelser ved screening eller indlæggelse:

  1. ALT > 2 x ULN.
  2. AST > 2 x ULN.
  3. TBL > ULN (medmindre det skyldes Gilberts syndrom).
  4. Hb
  5. Glyceret hæmoglobin (HbA1C) > 10,5 % målt ved screeningsbesøget.

• Brug af enhver ordineret eller ikke-ordineret medicin, herunder antacida, analgetika (bortset fra paracetamol/acetaminophen), naturlægemidler, mega-dosis vitaminer (indtag af 20 til 600 gange den anbefalede daglige dosis) og mineraler med de 2 uger eller 5 halveringstider før til den første administration af IMP (dag 1) (alt efter hvad der er længst). Yderligere afklaring vedrørende specifikke lægemidler er givet nedenfor:

  1. Forsøgspersoner kan tage deres sædvanlige ordinerede medicin eller enhver anden medicin taget efter råd fra deres læge med undtagelse af systemiske kortikosteroider. De skulle have været på et stabilt lægemiddelregime uden ændringer i midler eller doser i mindst 4 uger før deltagelse i undersøgelsen. Dosisjustering af den næste/foregående titreringsdosis inden for 2 uger efter screeningsbesøget er acceptabel.
  2. Alle serumkreatininændrende lægemidler inden for 1 måned før screeningsbesøget inklusive men ikke begrænset til amphotericin, cimetidin, clofibrat, dronedaron, ketoconazol, probenecid, ranolazin, trimethoprim, aminoglykosider eller cephalosporiner er forbudt.
  3. Brug af insulin er forbudt.