Badanie oceniające bezpieczeństwo i farmakokinetykę preparatu MEDI8367 podawanego zdrowym osobom oraz osobom z przewlekłą chorobą nerek

Kryteria przyjęcia:

• Dostarczenie podpisanej i opatrzonej datą pisemnej świadomej zgody oraz wszelkich lokalnie wymaganych zezwoleń (np. Ustawa o przenośności i odpowiedzialności w ubezpieczeniach zdrowotnych w USA) przed przystąpieniem do jakichkolwiek procedur związanych z badaniem.
• Mężczyźni i/lub kobiety w wieku od 18 do 55 lat (dla Kohorty 6 patrz poniżej), włącznie, podczas wizyty przesiewowej.

• Kobiety muszą mieć ujemny wynik testu ciążowego podczas Wizyty Skriningowej oraz przy przyjęciu do Oddziału Klinicznego/ośrodka badawczego, nie mogą być w okresie laktacji i muszą być w wieku rozrodczym, potwierdzonym podczas Wizyty Klinicznej poprzez spełnienie jednego z poniższych kryteriów:

  1. Okres pomenopauzalny definiowany jako brak miesiączki przez co najmniej 12 miesięcy lub dłużej po zaprzestaniu wszystkich egzogennych terapii hormonalnych i poziom FSH w zakresie pomenopauzalnym.
  2. Dokumentacja nieodwracalnej sterylizacji chirurgicznej przez histerektomię, obustronne wycięcie jajników lub obustronne wycięcie jajowodów, ale bez podwiązania jajowodów.
• Niesterylizowani mężczyźni, którzy są aktywni seksualnie z partnerką w wieku rozrodczym, muszą używać męskiej prezerwatywy ze środkiem plemnikobójczym od momentu podania IMP do 3 miesięcy po ostatniej Wizycie Kontrolnej. Zdecydowanie zaleca się, aby partnerka mężczyzny również stosowała wysoce skuteczną metodę antykoncepcji w tym okresie.
• Mieć wskaźnik masy ciała (BMI) między 18 a 30 kg/m2 włącznie i ważyć co najmniej 50 kg i nie więcej niż 100 kg włącznie podczas wizyty przesiewowej.
• Zdolność i gotowość do przestrzegania harmonogramu wizyt/protokołu i ukończenia okresu obserwacji.

Osoby w Kohorcie 5 (osoby pochodzenia japońskiego) muszą spełniać następujące dodatkowe kryterium:

• Uczestnicy muszą być pochodzenia japońskiego, czyli mieć 4 dziadków, którzy są Japończykami. Obejmuje to osoby drugiego i trzeciego pokolenia pochodzenia japońskiego, których rodzice lub dziadkowie mieszkają w kraju innym niż Japonia.

Osoby w Kohorcie 6 (osoby z przewlekłą chorobą nerek) muszą spełniać następujące dodatkowe kryteria:

• Osoby płci męskiej i/lub żeńskiej w wieku od 18 do 70 lat włącznie podczas wizyty przesiewowej.
• Mieć BMI między 18 a 45 kg/m2 włącznie i ważyć co najmniej 50 kg i nie więcej niż 150 kg włącznie podczas wizyty przesiewowej.

• Pacjenci muszą mieć CKD, zdefiniowaną jako:

  1. Szacowany wskaźnik przesączania kłębuszkowego (eGFR) od 30 do 89 ml/min/1,73 m2 na podstawie równania Chronic Kidney Disease Epidemiology Collaboration (CKD-EPI) oraz
  2. Makroalbuminuria, zdefiniowana jako 300-3000 mg albuminy/g kreatyniny w oparciu o punktową próbkę moczu pobraną podczas wizyty przesiewowej i średnią geometryczną z 3 kolejnych próbek moczu z pierwszej porannej mikcji podczas wizyty 2 (dzień 1).

• Stabilne BP spełniające wszystkie poniższe kryteria:

  1. BP ≤ 150/100 mmHg podczas wizyty przesiewowej i wizyty 2 (dzień -1).
  2. Stabilna dawka inhibitorów konwertazy angiotensyny (ACEi) lub blokerów receptora angiotensyny (ARB) przez co najmniej 4 tygodnie przed wizytą przesiewową, zgodnie z lokalnymi/ośrodkowymi wytycznymi. Pacjenci, którzy zostali uznani za niezdolnych do tolerowania terapii ACEi lub ARB z powodu alergii lub powikłań, mogą zostać włączeni. Dopuszczalna jest modyfikacja dawki następnej/poprzedniej dawki dostosowywanej w ciągu 2 tygodni od wizyty przesiewowej.
  3. Stabilna dawka jakiegokolwiek innego leku przeciwnadciśnieniowego (w tym leków moczopędnych) przez co najmniej 4 tygodnie przed wizytą przesiewową.

Kryteria wyłączenia:

• Historia jakiejkolwiek choroby lub stanu, który w opinii PI ośrodka i/lub monitora medycznego naraziłby uczestnika na niedopuszczalne ryzyko udziału w tym badaniu lub zakłóciłby ocenę badanego produktu lub interpretację bezpieczeństwa uczestnika lub wyników badania , zawierające Ale nie ograniczone do:

  1. Historia jakiegokolwiek uszkodzenia bariery krew-mózg (BBB), w tym między innymi niedawne urazowe uszkodzenie mózgu/kręgosłupa, stwardnienie rozsiane, aktywne zapalenie naczyń ośrodkowego układu nerwowego, niedawny udar mózgu lub krwotok mózgowy, neurochirurgia, zapalenie opon mózgowo-rdzeniowych, aktywne lub niekontrolowane drgawki lub nakłucie lędźwiowe w ciągu ostatnich 6 miesięcy.
  2. Wcześniejszy nowotwór złośliwy inny niż nieczerniakowy rak skóry lub rak szyjki macicy in situ, leczony z wyraźnym sukcesem za pomocą terapii leczniczej (czas trwania odpowiedzi > 5 lat).
  3. Pacjenci z alloprzeszczepami nerki.
• Retinopatia proliferacyjna potwierdzona badaniem obrazowym siatkówki podczas wizyty przesiewowej
• Historia lub obecność chorób hematologicznych, wątroby lub nerek (z wyjątkiem Kohorty 6) lub jakiegokolwiek innego stanu, o którym wiadomo, że zakłóca podawanie, wchłanianie, dystrybucję, metabolizm lub wydalanie leków.
• Każda klinicznie istotna choroba, zabieg medyczny/chirurgiczny lub uraz w ciągu 4 tygodni od pierwszego podania IMP.
• Wszelkie istotne klinicznie nieprawidłowe wyniki badania fizykalnego, parametrów życiowych, hematologii, chemii klinicznej lub analizy moczu podczas badania przesiewowego lub dnia -1, które w opinii kierownika ośrodka lub monitora medycznego mogą zagrozić bezpieczeństwu uczestnika badania, zakłócać z oceną IMP lub zmniejszają zdolność badanych do udziału w badaniu.

Uwaga: Nieprawidłowe wyniki badań moczu nie wykluczają pacjentów z kohorty 6.

• Wszelkie wartości laboratoryjne z następującymi odchyleniami podczas badania przesiewowego lub przyjęcia (dla Kohorty 6 patrz poniżej):

  1. ALT > Górna granica normy (GGN).
  2. AST > GGN.
  3. Bilirubina całkowita (TBL) > ULN (chyba że z powodu zespołu Gilberta).
  4. Kreatynina > GGN.
  5. Liczba WBC < dolna granica normy (DGN).
  6. Hb < DGN.
  7. Zaburzenia czynności nerek, określone jako eGFR < 90 ml/min/1,73 m2 na podstawie równania CKD-EPI.
• Każdy pozytywny wynik podczas wizyty przesiewowej w kierunku antygenu powierzchniowego wirusa zapalenia wątroby typu B (HBsAg), przeciwciał przeciwko wirusowi zapalenia wątroby typu C i ludzkiego wirusa niedoboru odporności (HIV) w surowicy.

• Nieprawidłowe parametry życiowe podczas badania przesiewowego lub wizyty 2 (dzień -1), po 10 minutach odpoczynku na wznak, zdefiniowane jako którekolwiek z poniższych:

  1. SBP < 90 mmHg lub ≥ 140 mmHg.
  2. DBP < 50 mmHg lub ≥ 90 mmHg.
  3. HR < 45 lub > 85 uderzeń na minutę (bpm).

• Wszelkie istotne klinicznie nieprawidłowości w zakresie rytmu, przewodzenia lub morfologii spoczynkowego 12-odprowadzeniowego EKG, uznane przez PI ośrodka, które mogą zakłócać interpretację zmian odstępu QTc, w tym nieprawidłową morfologię załamka ST-T lub przerost lewej komory, podczas badania przesiewowego lub wstęp.

  1. Wydłużony QTcF > 450 ms.
  2. Wywiad rodzinny zespołu długiego QT.
  3. Skrócenie odstępu PR (PQ) < 120 ms (PR > 110 ms, ale < 120 ms jest dopuszczalne, jeśli nie ma dowodów na preekscytację komór).
  4. Wydłużenie odstępu PR (PQ) (> 240 ms) przerywany drugi (blok Wenckebacha podczas snu nie jest wyłączny) lub blok przedsionkowo-komorowy (AV) trzeciego stopnia lub dysocjacja AV.
  5. Trwały lub przerywany całkowity blok odnogi pęczka Hisa (BBB), niekompletny blok odnogi pęczka Hisa (IBBB) lub opóźnienie przewodzenia śródkomorowego (IVCD) z zespołem QRS > 110 ms. Osoby z zespołem QRS > 110 ms, ale < 120 ms są dopuszczalne, jeśli nie ma dowodów np. na przerost komór lub stan przedwzbudzenia.
• Znana lub podejrzewana historia nadużywania narkotyków według oceny PI witryny.
• Historia nadużywania alkoholu i/lub substancji odurzających w ciągu ostatnich 6 miesięcy lub nadmierne spożycie alkoholu według oceny PI witryny.
• Pozytywny wynik badania na obecność narkotyków, w tym rekreacyjnej marihuany, podczas wizyty przesiewowej lub przy przyjęciu do jednostki klinicznej/badania. Pacjenci, którzy stosują benzodiazepiny z powodu przewlekłego lęku lub zaburzeń snu, mogą zostać dopuszczeni do udziału w badaniu.

• Historia ciężkiej alergii/nadwrażliwości lub trwająca klinicznie istotna alergia/nadwrażliwość, zgodnie z oceną PI ośrodka lub historia nadwrażliwości na leki o podobnej strukturze chemicznej lub klasie do MEDI8367.

  1. Historia ciężkiej reakcji alergicznej wymagającej hospitalizacji lub,
  2. Historia ciężkiej reakcji na jakikolwiek lek, w tym środki biologiczne lub terapię ludzką gamma globuliną lub,
  3. Historia alergii lub reakcji na którykolwiek składnik preparatu IMP.

• Stosowanie jakichkolwiek leków przepisanych na receptę lub bez recepty, w tym leków zobojętniających sok żołądkowy, leków przeciwbólowych (innych niż paracetamol/acetaminofen), preparatów ziołowych, dużych dawek witamin (spożycie od 20 do 600-krotności zalecanej dawki dziennej) i minerałów z okresem półtrwania wynoszącym 2 tygodnie lub 5 przed do pierwszego podania IMP (Dzień 1) (w zależności od tego, który okres jest dłuższy). Dalsze wyjaśnienia dotyczące konkretnych leków znajdują się poniżej:

  1. Kobiety będą mogły stosować hormonalną terapię zastępczą.
  2. Obecne lub wcześniejsze stosowanie ogólnoustrojowych kortykosteroidów w ciągu 60 dni przed dniem 1. jest zabronione
  3. Dozwolone są miejscowe, dostawowe, donosowe, wziewne i do oczu kortykosteroidy.
  4. Leczenie przeciwpłytkowe (np. aspiryna, klopidogrel [Plavix], tikagrelor [Brilinta] lub prasugrel), leczenie przeciwzakrzepowe (np. warfaryna, inhibitory czynnika Xa, bezpośrednie inhibitory trombiny lub heparyna) oraz leczenie trombolityczne w ciągu ostatniego miesiąca przed Dzień 1 lub planowane użycie podczas trwania badania są zabronione.
• Oddanie osocza w ciągu jednego miesiąca od wizyty przesiewowej lub oddanie krwi/utrata krwi > 500 ml w ciągu 3 miesięcy poprzedzających dzień 1 (lub > 1200 ml w roku poprzedzającym dzień 1).
• Otrzymał inną nową jednostkę chemiczną lub biologiczną (zdefiniowaną jako związek, który nie został dopuszczony do obrotu) w ciągu 4 miesięcy lub 5 okresów półtrwania przed Wizytą Kwalifikacyjną (w zależności od tego, który okres jest dłuższy) lub planował udział w takim badaniu przed Wizytą koniec okresu obserwacji.

Uwaga: osoby, które wyraziły zgodę i zostały poddane badaniu przesiewowemu, ale nie zostały zrandomizowane w tym badaniu lub w poprzednim badaniu fazy I, nie są wykluczone.

• Zaplanowana operacja, w tym chirurgia stomatologiczna, w ciągu 8 tygodni od planowanej daty zakończenia badania.
• Zaangażowanie dowolnego pracownika firmy AstraZeneca, jednostki klinicznej, organizacji zajmującej się badaniami kontraktowymi (CRO) lub ośrodka badawczego lub ich bliskich krewnych, niezależnie od roli pracownika.
• Orzeczenie PI ośrodka, że ​​uczestnik nie powinien uczestniczyć w badaniu, jeśli ma jakiekolwiek trwające lub niedawne (tj. , ograniczenia i wymagania.
• Podmioty, które nie mogą niezawodnie komunikować się z IP witryny.
• Osoby wymagające szczególnego traktowania, np. przetrzymywane w areszcie, chronione osoby dorosłe objęte kuratelą, kuratelą lub umieszczone w instytucji na mocy nakazu rządowego lub prawnego.

Następujące kryteria wykluczenia mają zastosowanie do pacjentów w Kohorcie 6 (osoby z przewlekłą chorobą nerek):

• Klinicznie istotne późne powikłania cukrzycowe, w tym objawy odpowiadające dusznicy bolesnej, zastoinowej niewydolności serca i chorobie tętnic obwodowych (chromanie) lub inne powikłania, takie jak retinopatia proliferacyjna, makulopatia lub gastropareza.
• Przewlekła choroba nerek spowodowana nieprawidłową anatomią układu moczowego lub autosomalną dominującą wielotorbielowatością nerek (ADPKD).
• Agresywne lub poważne neuropatie, w szczególności neuropatie demielinizacyjne pochodzenia immunologicznego, takie jak Guillain-Barré lub jeden z jej wariantów.

• Wszelkie wartości laboratoryjne z następującymi odchyleniami podczas badania przesiewowego lub przyjęcia:

  1. AlAT > 2 x GGN.
  2. AspAT > 2 x GGN.
  3. TBL > GGN (chyba że z powodu zespołu Gilberta).
  4. Hbr
  5. Hemoglobina glikowana (HbA1C) > 10,5% mierzona podczas wizyty przesiewowej.

• Stosowanie jakichkolwiek leków przepisanych na receptę lub bez recepty, w tym leków zobojętniających sok żołądkowy, leków przeciwbólowych (innych niż paracetamol/acetaminofen), preparatów ziołowych, dużych dawek witamin (spożycie od 20 do 600-krotności zalecanej dawki dziennej) i minerałów z okresem półtrwania wynoszącym 2 tygodnie lub 5 przed do pierwszego podania IMP (Dzień 1) (w zależności od tego, który okres jest dłuższy). Dalsze wyjaśnienia dotyczące konkretnych leków znajdują się poniżej:

  1. Pacjenci mogą przyjmować zwykle przepisane leki lub jakiekolwiek inne leki przyjmowane za radą swojego lekarza, z wyjątkiem ogólnoustrojowych kortykosteroidów. Powinni być na stałym schemacie leczenia bez zmian w środkach lub dawkach przez co najmniej 4 tygodnie przed udziałem w badaniu. Dopuszczalna jest modyfikacja dawki następnej/poprzedniej dawki dostosowywanej w ciągu 2 tygodni od wizyty przesiewowej.
  2. Jakiekolwiek leki zmieniające stężenie kreatyniny w surowicy w ciągu 1 miesiąca przed wizytą przesiewową, w tym między innymi amfoterycyna, cymetydyna, klofibrat, dronedaron, ketokonazol, probenecyd, ranolazyna, trimetoprim, aminoglikozydy lub cefalosporyny są zabronione.
  3. Stosowanie insuliny jest zabronione.