Uno studio per valutare la sicurezza e la farmacocinetica con MEDI8367 somministrato in soggetti sani e in soggetti con malattia renale cronica

Criterio di inclusione:

• Fornitura di consenso informato scritto firmato e datato e di qualsiasi autorizzazione richiesta a livello locale (ad es. Health Insurance Portability and Accountability Act negli Stati Uniti) prima di qualsiasi procedura specifica dello studio.
• Soggetti maschi e/o femmine di età compresa tra 18 e 55 anni (per la Coorte 6 vedi sotto), inclusi, alla Visita di Screening.

• Le femmine devono avere un test di gravidanza negativo alla Visita di Screening e al momento del ricovero presso l'Unità Clinica/centro di studio, non devono essere in allattamento e devono essere in età fertile, confermate alla Visita di Screening soddisfacendo uno dei seguenti criteri:

  1. Postmenopausa definita come amenorrea per almeno 12 mesi o più dopo la cessazione di tutti i trattamenti ormonali esogeni e livelli di FSH nell'intervallo postmenopausale.
  2. Documentazione di sterilizzazione chirurgica irreversibile mediante isterectomia, ovariectomia bilaterale o salpingectomia bilaterale ma non legatura delle tube.
• I soggetti di sesso maschile non sterilizzati che sono sessualmente attivi con una partner femminile in età fertile devono utilizzare un preservativo maschile con spermicida a partire dal momento della somministrazione di IMP fino a 3 mesi dopo l'ultima visita di follow-up. È fortemente raccomandato che la partner femminile di un soggetto maschile utilizzi anche un metodo contraccettivo altamente efficace durante questo periodo.
• Avere un indice di massa corporea (BMI) compreso tra 18 e 30 kg/m2 inclusi e pesare almeno 50 kg e non più di 100 kg inclusi, alla Visita di Screening.
• Capacità e disponibilità ad aderire al programma della visita/protocollo e completare il periodo di follow-up.

I soggetti della Coorte 5 (soggetti di origine giapponese) devono soddisfare il seguente criterio aggiuntivo:

• I soggetti devono essere di origine giapponese, definiti come aventi 4 nonni giapponesi. Ciò include soggetti di seconda e terza generazione di origine giapponese i cui genitori o nonni vivono in un paese diverso dal Giappone.

I soggetti della Coorte 6 (soggetti con CKD) devono soddisfare i seguenti criteri aggiuntivi:

• Soggetti di sesso maschile e/o femminile di età compresa tra i 18 e i 70 anni compresi, alla Visita di Screening.
• Avere un BMI compreso tra 18 e 45 kg/m2 inclusi e pesare almeno 50 kg e non più di 150 kg inclusi, alla Visita di Screening.

• I soggetti devono avere CKD, definita come:

  1. Una velocità di filtrazione glomerulare stimata (eGFR) da 30 a 89 ml/min/1,73 m2 basato sull'equazione della Chronic Kidney Disease Epidemiology Collaboration (CKD-EPI), e
  2. Macroalbuminuria, definita come 300-3000 mg di albumina/g di creatinina in base al campione di urina spot raccolto alla visita di screening e alla media geometrica di 3 campioni sequenziali di prima urina del mattino durante la visita 2 (giorno 1).

• PA stabile che soddisfa tutti i seguenti criteri:

  1. PA ≤ 150/100 mmHg alla visita di screening e alla visita 2 (giorno -1).
  2. Una dose stabile di inibitori dell'enzima di conversione dell'angiotensina (ACEi) o bloccanti del recettore dell'angiotensina (ARB) per almeno 4 settimane prima della visita di screening, secondo le linee guida locali/sito. Possono essere arruolati soggetti che sono stati ritenuti incapaci di tollerare la terapia con ACEi o ARB a causa di allergia o complicanze. L'aggiustamento della dose di titolazione successiva/precedente entro 2 settimane dalla visita di screening è accettabile.
  3. Una dose stabile di qualsiasi altro farmaco antipertensivo (compresa la terapia diuretica) per almeno 4 settimane prima della visita di screening.

Criteri di esclusione:

• Anamnesi di qualsiasi malattia o condizione che, secondo il PI del sito e/o il supervisore medico, esporrebbe il soggetto a un rischio inaccettabile di partecipare a questo studio o interferirebbe con la valutazione del prodotto sperimentale o l'interpretazione della sicurezza del soggetto o dei risultati dello studio , incluso ma non limitato a:

  1. Anamnesi di qualsiasi rottura della barriera ematoencefalica (BBE) come, ma non limitatamente a, trauma cranico/spinale recente, sclerosi multipla, vasculite attiva del sistema nervoso centrale, recente ictus o emorragia cerebrale, neurochirurgia, meningoencefalite, convulsioni attive o incontrollate, o puntura lombare nei 6 mesi precedenti.
  2. Precedenti tumori maligni diversi dal cancro della pelle non melanoma o dal cancro cervicale in situ trattati con apparente successo con terapia curativa (durata della risposta > 5 anni).
  3. Soggetti con allotrapianti renali.
• Retinopatia proliferativa confermata dall'imaging retinico alla visita di screening
• Storia o presenza di malattie ematologiche, epatiche o renali (eccetto Coorte 6) o qualsiasi altra condizione nota per interferire con la somministrazione, l'assorbimento, la distribuzione, il metabolismo o l'escrezione di farmaci.
• Qualsiasi malattia clinicamente importante, procedura medico/chirurgica o trauma entro 4 settimane dalla prima somministrazione di IMP.
• Eventuali risultati anomali clinicamente rilevanti nell'esame obiettivo, nei segni vitali, nell'ematologia, nella chimica clinica o nell'analisi delle urine durante lo screening o il giorno -1 che, a parere del PI del sito o del monitor medico, possono compromettere la sicurezza del soggetto nello studio, interferire con la valutazione dell'IMP, o ridurre la capacità dei soggetti di partecipare allo studio.

Nota: risultati urinari anormali non escluderanno i soggetti nella coorte 6.

• Qualsiasi valore di laboratorio con le seguenti deviazioni allo screening o al ricovero (per la coorte 6 vedi sotto):

  1. ALT > Limite superiore della norma (ULN).
  2. AST > ULN.
  3. Bilirubina totale (TBL) > ULN (a meno che non sia dovuta alla sindrome di Gilbert).
  4. Creatinina > ULN.
  5. Conta leucocitaria < limite inferiore della norma (LLN).
  6. Hb <LLN.
  7. Funzionalità renale compromessa, definita come eGFR < 90 mL/min/1,73 m2 basato sull'equazione CKD-EPI.
• Qualsiasi risultato positivo alla visita di screening per l'antigene di superficie dell'epatite B nel siero (HBsAg), l'anticorpo dell'epatite C e il virus dell'immunodeficienza umana (HIV).

• Segni vitali anormali allo Screening o alla Visita 2 (Giorno -1), dopo 10 minuti di riposo supino, definiti come uno dei seguenti:

  1. SBP < 90 mmHg o ≥ 140 mmHg.
  2. PAD < 50 mmHg o ≥ 90 mmHg.
  3. FC < 45 o > 85 battiti al minuto (bpm).

• Qualsiasi anomalia clinicamente importante nel ritmo, nella conduzione o nella morfologia dell'ECG a 12 derivazioni a riposo, come considerata dal PI del sito, che può interferire con l'interpretazione delle variazioni dell'intervallo QTc, inclusa la morfologia anomala dell'onda ST-T o l'ipertrofia ventricolare sinistra, allo screening o ammissione.

  1. QTcF prolungato > 450 ms.
  2. Storia familiare di sindrome del QT lungo.
  3. Accorciamento dell'intervallo PR (PQ) < 120 ms (PR > 110 ms ma < 120 ms è accettabile se non vi è evidenza di preeccitazione ventricolare).
  4. Prolungamento dell'intervallo PR (PQ) (> 240 ms), secondo intermittente (il blocco di Wenckebach durante il sonno non è esclusivo) o blocco atrioventricolare (AV) di terzo grado o dissociazione AV.
  5. Blocco di branca completo persistente o intermittente (BBB), blocco di branca incompleto (IBBB) o ritardo di conduzione intraventricolare (IVCD) con QRS > 110 ms. I soggetti con QRS > 110 ms ma < 120 ms sono accettabili se non vi è evidenza, ad esempio, di ipertrofia ventricolare o preeccitazione.
• Storia nota o sospetta di abuso di droghe come giudicato dal PI del sito.
• Storia di abuso di alcol e/o sostanze negli ultimi 6 mesi o assunzione eccessiva di alcol secondo il PI del sito.
• Screening positivo per droghe d'abuso, compresa la marijuana ricreativa, alla Visita di Screening o al momento del ricovero presso l'Unità Clinica/studio. I soggetti che utilizzano benzodiazepine per ansia cronica o disturbi del sonno possono essere ammessi allo studio.

• Anamnesi di allergia/ipersensibilità grave o allergia/ipersensibilità clinicamente importante in corso, come giudicato dal PI del sito o anamnesi di ipersensibilità a farmaci con struttura chimica o classe simile a MEDI8367.

  1. Storia di grave reazione allergica che richiede il ricovero in ospedale o,
  2. Storia di grave reazione a qualsiasi farmaco inclusi agenti biologici o terapia con gammaglobuline umane o,
  3. Storia di allergia o reazione a qualsiasi componente della formulazione IMP.

• Uso di qualsiasi farmaco prescritto o non prescritto inclusi antiacidi, analgesici (diversi da paracetamolo/acetaminofene), rimedi erboristici, vitamine mega-dose (assunzione da 20 a 600 volte la dose giornaliera raccomandata) e minerali con le 2 settimane o le 5 emivite precedenti alla prima somministrazione di IMP (Giorno 1) (qualunque sia il più lungo). Ulteriori chiarimenti su farmaci specifici sono forniti di seguito:

  1. I soggetti di sesso femminile potranno assumere la terapia ormonale sostitutiva.
  2. È vietato l'uso attuale o precedente di corticosteroidi sistemici nei 60 giorni precedenti il ​​Giorno 1
  3. Sono consentiti corticosteroidi topici, intrarticolari, nasali, inalatori e oftalmici.
  4. Terapia antiaggregante (ad es. aspirina, clopidogrel [Plavix], ticagrelor [Brilinta] o prasugrel), terapia anticoagulante (ad es. warfarin, inibitori del fattore Xa, inibitori diretti della trombina o eparina) e uso di trombolitici, nell'ultimo mese prima della Il giorno 1 o l'uso pianificato durante la durata dello studio sono vietati.
• Donazione di plasma entro un mese dalla visita di screening o qualsiasi donazione/perdita di sangue > 500 ml durante i 3 mesi precedenti il ​​giorno 1 (o > 1200 ml nell'anno precedente al giorno 1).
• Ha ricevuto un'altra nuova entità chimica o biologica (definita come un composto che non è stato approvato per la commercializzazione) entro 4 mesi o 5 emivite prima della visita di screening (a seconda di quale sia il periodo più lungo), o ha pianificato la partecipazione a tale studio prima della visita di screening termine del periodo di follow-up.

Nota: i soggetti acconsentiti e sottoposti a screening, ma non randomizzati in questo studio o in un precedente studio di fase I, non sono esclusi.

• Chirurgia programmata, compresa la chirurgia dentale, entro 8 settimane dalla data prevista per il completamento dello studio.
• Coinvolgimento di qualsiasi dipendente di AstraZeneca, unità clinica, organizzazione di ricerca a contratto (CRO) o sito di studio o dei loro parenti stretti, indipendentemente dal ruolo del dipendente.
• Giudizio del PI del sito secondo cui il soggetto non dovrebbe partecipare allo studio se presenta reclami medici minori in corso o recenti (ad es. , restrizioni e requisiti.
• Soggetti che non possono comunicare in modo affidabile con il PI del sito.
• Soggetti vulnerabili, ad esempio detenuti, adulti protetti sotto tutela, amministrazione fiduciaria o affidati a un istituto per ordine governativo o giuridico.

I seguenti criteri di esclusione si applicano ai soggetti della Coorte 6 (soggetti con CKD):

• Complicanze diabetiche tardive clinicamente significative, inclusi sintomi coerenti con angina, insufficienza cardiaca congestizia e malattia arteriosa periferica (claudicatio) o altre complicanze come retinopatia proliferativa, maculopatia o gastroparesi.
• Malattia renale cronica dovuta ad anomalie dell'anatomia del sistema urinario o malattia renale policistica autosomica dominante (ADPKD).
• Neuropatie aggressive o gravi, in particolare neuropatie demielinizzanti immuno-correlate come Guillain-Barré o una delle sue varianti.

• Eventuali valori di laboratorio con le seguenti deviazioni allo screening o al ricovero:

  1. ALT > 2 x ULN.
  2. AST > 2 volte l'ULN.
  3. TBL > ULN (a meno che non sia dovuto alla sindrome di Gilbert).
  4. Hb
  5. Emoglobina glicata (HbA1C) > 10,5% misurata alla visita di screening.

• Uso di qualsiasi farmaco prescritto o non prescritto inclusi antiacidi, analgesici (diversi da paracetamolo/acetaminofene), rimedi erboristici, vitamine mega-dose (assunzione da 20 a 600 volte la dose giornaliera raccomandata) e minerali con le 2 settimane o le 5 emivite precedenti alla prima somministrazione di IMP (Giorno 1) (qualunque sia il più lungo). Ulteriori chiarimenti su farmaci specifici sono forniti di seguito:

  1. I soggetti possono assumere i soliti farmaci prescritti o qualsiasi altro farmaco assunto su consiglio del proprio medico ad eccezione dei corticosteroidi sistemici. Avrebbero dovuto assumere un regime farmacologico stabile senza modifiche di agenti o dosi per almeno 4 settimane prima della partecipazione allo studio. L'aggiustamento della dose di titolazione successiva/precedente entro 2 settimane dalla visita di screening è accettabile.
  2. Sono vietati tutti i farmaci che alterano la creatinina sierica entro 1 mese prima della visita di screening, inclusi ma non limitati a amfotericina, cimetidina, clofibrato, dronedarone, ketoconazolo, probenecid, ranolazina, trimetoprim, aminoglicosidi o cefalosporine.
  3. L'uso di insulina è proibito.