Un estudio para evaluar la seguridad y la farmacocinética con MEDI8367 administrado en sujetos sanos y en sujetos con enfermedad renal crónica

Criterios de inclusión:

• Provisión de un consentimiento informado por escrito, firmado y fechado, y cualquier autorización requerida localmente (p. ej., la Ley de Portabilidad y Responsabilidad del Seguro Médico en los EE. UU.) antes de cualquier procedimiento específico del estudio.
• Sujetos masculinos y/o femeninos de 18 a 55 años (para la Cohorte 6 ver más abajo), inclusive, en la Visita de Selección.

• Las mujeres deben tener una prueba de embarazo negativa en la visita de selección y al ingreso a la unidad clínica/sitio del estudio, no deben estar en período de lactancia y no deben tener capacidad para procrear, confirmado en la visita de selección mediante el cumplimiento de uno de los siguientes criterios:

  1. Posmenopáusica definida como amenorrea durante al menos 12 meses o más después de la interrupción de todos los tratamientos hormonales exógenos y niveles de FSH en el rango posmenopáusico.
  2. Documentación de esterilización quirúrgica irreversible por histerectomía, ooforectomía bilateral o salpingectomía bilateral pero no ligadura de trompas.
• Los sujetos masculinos no esterilizados que son sexualmente activos con una pareja femenina en edad fértil deben usar un condón masculino con espermicida desde el momento de la administración del IMP hasta 3 meses después de la visita de seguimiento final. Se recomienda enfáticamente que la pareja femenina de un sujeto masculino también use un método anticonceptivo altamente efectivo durante este período.
• Tener un índice de masa corporal (IMC) entre 18 y 30 kg/m2 inclusive y pesar al menos 50 kg y no más de 100 kg inclusive, en la Visita de Selección.
• Capacidad y disposición para cumplir con el cronograma de visitas/protocolo y completar el Período de Seguimiento.

Los sujetos de la Cohorte 5 (sujetos de ascendencia japonesa) deben cumplir el siguiente criterio adicional:

• Los sujetos deben ser descendientes de japoneses, definidos como tener 4 abuelos que sean japoneses. Esto incluye sujetos de segunda y tercera generación de ascendencia japonesa cuyos padres o abuelos viven en un país que no es Japón.

Los sujetos de la Cohorte 6 (sujetos con ERC) deben cumplir los siguientes criterios adicionales:

• Sujetos masculinos y/o femeninos de 18 a 70 años, inclusive, en la Visita de Selección.
• Tener un IMC entre 18 y 45 kg/m2 inclusive y pesar al menos 50 kg y no más de 150 kg inclusive, en la Visita de Selección.

• Los sujetos deben tener ERC, definida como:

  1. Una tasa de filtración glomerular estimada (TFGe) de 30 a 89 ml/min/1,73 m2 basado en la ecuación de la Colaboración Epidemiológica de Enfermedades Renales Crónicas (CKD-EPI), y
  2. Macroalbuminuria, definida como 300-3000 mg de albúmina/g de creatinina según la muestra de orina recogida en la visita de selección y la media geométrica de 3 muestras secuenciales de orina de la primera evacuación de la mañana en la visita 2 (día 1).

• PA estable que cumple con todos los siguientes criterios:

  1. PA ≤ 150/100 mmHg en la Visita de Selección y Visita 2 (Día -1).
  2. Una dosis estable de inhibidores de la enzima convertidora de angiotensina (ACEi) o bloqueadores de los receptores de angiotensina (ARB) durante al menos 4 semanas antes de la visita de selección, según las pautas locales/del sitio. Se pueden inscribir sujetos que se haya considerado que no pueden tolerar la terapia con ACEi o ARB debido a alergias o complicaciones. Es aceptable el ajuste de dosis de la dosis de titulación siguiente/anterior dentro de las 2 semanas posteriores a la visita de selección.
  3. Una dosis estable de cualquier otro medicamento antihipertensivo (incluida la terapia con diuréticos) durante al menos 4 semanas antes de la visita de selección.

Criterio de exclusión:

• Historial de cualquier enfermedad o condición que, en opinión del IP del sitio y/o del monitor médico, pondría al sujeto en un riesgo inaceptable para participar en este estudio o interferiría con la evaluación del producto en investigación o la interpretación de la seguridad del sujeto o los resultados del estudio. , incluyendo pero no limitado a:

  1. Historial de ruptura de la barrera hematoencefálica (BBB, por sus siglas en inglés) como, entre otros, lesión traumática cerebral/medular reciente, esclerosis múltiple, vasculitis activa del sistema nervioso central, accidente cerebrovascular o hemorragia cerebral reciente, neurocirugía, meningoencefalitis, convulsiones activas o no controladas, o punción lumbar en los últimos 6 meses.
  2. Neoplasia maligna anterior que no sea cáncer de piel no melanoma o cáncer de cuello uterino in situ tratado con éxito aparente con terapia curativa (duración de la respuesta de > 5 años).
  3. Sujetos con aloinjertos renales.
• Retinopatía proliferativa confirmada por imágenes de la retina en la visita de selección
• Antecedentes o presencia de enfermedad hematológica, hepática o renal (excepto la cohorte 6) o cualquier otra afección conocida que interfiere con la administración, absorción, distribución, metabolismo o excreción de fármacos.
• Cualquier enfermedad clínicamente importante, procedimiento médico/quirúrgico o trauma dentro de las 4 semanas posteriores a la primera administración de IMP.
• Cualquier hallazgo anormal clínicamente relevante en el examen físico, los signos vitales, la hematología, la química clínica o el análisis de orina durante la selección o el Día -1 que, en opinión del IP del sitio o del monitor médico, pueda comprometer la seguridad del sujeto en el estudio, interferir con la evaluación del IMP, o reducir la capacidad de los sujetos para participar en el estudio.

Nota: Los hallazgos urinarios anormales no excluirán a los sujetos de la cohorte 6.

• Cualquier valor de laboratorio con las siguientes desviaciones en la selección o el ingreso (para la cohorte 6, consulte a continuación):

  1. ALT > Límite superior de normalidad (LSN).
  2. AST > LSN.
  3. Bilirrubina total (TBL) > ULN (a menos que se deba al síndrome de Gilbert).
  4. Creatinina > LSN.
  5. Recuento de glóbulos blancos <límite inferior normal (LLN).
  6. Hb <LLN.
  7. Deterioro de la función renal, definida como eGFR < 90 ml/min/1,73 m2 en base a la ecuación CKD-EPI.
• Cualquier resultado positivo en la visita de selección para el antígeno de superficie de la hepatitis B en suero (HBsAg), el anticuerpo de la hepatitis C y el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH).

• Signos vitales anormales en la selección o visita 2 (día -1), después de 10 minutos de reposo en posición supina, definidos como cualquiera de los siguientes:

  1. PAS < 90 mmHg o ≥ 140 mmHg.
  2. PAD < 50 mmHg o ≥ 90 mmHg.
  3. FC < 45 o > 85 latidos por minuto (lpm).

• Cualquier anormalidad clínicamente importante en el ritmo, la conducción o la morfología del ECG de 12 derivaciones en reposo según lo considere el PI del sitio que pueda interferir con la interpretación de los cambios del intervalo QTc, incluida la morfología anormal de la onda ST-T o la hipertrofia ventricular izquierda, en la selección o admisión.

  1. QTcF prolongado > 450 ms.
  2. Antecedentes familiares de síndrome de QT largo.
  3. Acortamiento del intervalo PR (PQ) < 120 ms (PR > 110 ms pero < 120 ms es aceptable si no hay evidencia de preexcitación ventricular).
  4. Prolongación del intervalo PR (PQ) (> 240 ms), bloqueo auriculoventricular (AV) de segundo grado intermitente (el bloqueo de Wenckebach durante el sueño no es exclusivo) o bloqueo auriculoventricular (AV) de tercer grado, o disociación AV.
  5. Bloqueo completo de rama (BBB) ​​persistente o intermitente, bloqueo incompleto de rama (IBBB) o retraso de la conducción intraventricular (IVCD) con QRS > 110 ms. Los sujetos con QRS > 110 ms pero < 120 ms son aceptables si no hay evidencia de, por ejemplo, hipertrofia ventricular o preexcitación.
• Historial conocido o sospechado de abuso de drogas según lo juzgado por el PI del sitio.
• Historial de abuso de alcohol y/o sustancias en los últimos 6 meses o ingesta excesiva de alcohol según lo juzgado por el PI del sitio.
• Prueba positiva de drogas de abuso, incluida la marihuana recreativa, en la visita de selección o al ingreso a la unidad clínica/estudio. Los sujetos que utilizan benzodiazepinas para la ansiedad crónica o los trastornos del sueño pueden participar en el estudio.

• Antecedentes de alergia/hipersensibilidad grave o alergia/hipersensibilidad clínicamente importante en curso, según lo juzgado por el PI del sitio o antecedentes de hipersensibilidad a medicamentos con una estructura química o clase similar a MEDI8367.

  1. Antecedentes de reacción alérgica grave que requiera hospitalización o,
  2. Antecedentes de reacción grave a cualquier medicamento, incluidos los agentes biológicos o la terapia con gammaglobulina humana o,
  3. Antecedentes de alergia o reacción a cualquier componente de la formulación IMP.

• Uso de cualquier medicamento recetado o no recetado, incluidos antiácidos, analgésicos (que no sean paracetamol/acetaminofén), remedios a base de hierbas, megadosis de vitaminas (ingesta de 20 a 600 veces la dosis diaria recomendada) y minerales con las 2 semanas o las 5 semividas anteriores a la primera administración de IMP (Día 1) (lo que sea más largo). A continuación se proporcionan más aclaraciones sobre medicamentos específicos:

  1. A las mujeres se les permitirá tomar terapia de reemplazo hormonal.
  2. Está prohibido el uso actual o previo de corticosteroides sistémicos dentro de los 60 días anteriores al Día 1
  3. Se permiten los corticosteroides tópicos, intraarticulares, nasales, inhalados y oftálmicos.
  4. Terapia antiplaquetaria (es decir, aspirina, clopidogrel [Plavix], ticagrelor [Brilinta] o prasugrel), terapia anticoagulante (es decir, warfarina, inhibidores del factor Xa, inhibidores directos de la trombina o heparina) y uso de trombolíticos, en el último mes antes de Quedan prohibidos el día 1 o el uso planificado durante la duración del estudio.
• Donación de plasma dentro de un mes de la visita de selección o cualquier donación de sangre/pérdida de sangre > 500 mL durante los 3 meses anteriores al Día 1 (o > 1200 mL en el año anterior al Día 1).
• Ha recibido otra entidad química o biológica nueva (definida como un compuesto que no ha sido aprobado para su comercialización) dentro de los 4 meses o 5 semividas antes de la visita de selección (lo que sea más largo), o tiene previsto participar en dicho estudio antes de la final del período de seguimiento.

Nota: los sujetos que dieron su consentimiento y se seleccionaron, pero que no fueron aleatorizados en este estudio o en un estudio de fase I anterior, no están excluidos.

• Cirugía programada, incluida la cirugía dental, dentro de las 8 semanas posteriores a la fecha de finalización programada del estudio.
• Participación de cualquier empleado de AstraZeneca, unidad clínica, organización de investigación por contrato (CRO) o sitio de estudio o sus familiares cercanos, independientemente de la función del empleado.
• El juicio del investigador principal del sitio de que el sujeto no debe participar en el estudio si tiene alguna queja médica menor en curso o reciente (es decir, durante el período de selección) que pueda interferir con la interpretación de los datos del estudio o que se considere poco probable que cumpla con los procedimientos del estudio. , restricciones y requisitos.
• Sujetos que no pueden comunicarse de manera confiable con el IP del sitio.
• Sujetos vulnerables, por ejemplo, detenidos, adultos protegidos bajo tutela, tutela o internados en una institución por orden gubernativa o judicial.

Los siguientes criterios de exclusión se aplican a los sujetos de la cohorte 6 (sujetos con ERC):

• Complicaciones diabéticas tardías clínicamente significativas, incluidos síntomas consistentes con angina, insuficiencia cardíaca congestiva y enfermedad arterial periférica (claudicación), u otras complicaciones como retinopatía proliferativa, maculopatía o gastroparesia.
• Enfermedad renal crónica debida a anatomía anormal del sistema urinario o enfermedad renal poliquística autosómica dominante (ADPKD).
• Neuropatías agresivas o graves, en particular neuropatías desmielinizantes relacionadas con el sistema inmunitario como la Guillain-Barré o alguna de sus variantes.

• Cualquier valor de laboratorio con las siguientes desviaciones en la selección o admisión:

  1. ALT > 2 x LSN.
  2. AST > 2 x LSN.
  3. TBL > ULN (a menos que se deba al síndrome de Gilbert).
  4. Media pensión
  5. Hemoglobina glucosilada (HbA1C) > 10,5 % medida en la visita de selección.

• Uso de cualquier medicamento recetado o no recetado, incluidos antiácidos, analgésicos (que no sean paracetamol/acetaminofén), remedios a base de hierbas, megadosis de vitaminas (ingesta de 20 a 600 veces la dosis diaria recomendada) y minerales con las 2 semanas o las 5 semividas anteriores a la primera administración de IMP (Día 1) (lo que sea más largo). A continuación se proporcionan más aclaraciones sobre medicamentos específicos:

  1. Los sujetos pueden tomar su medicación prescrita habitual o cualquier otra medicación que se tome siguiendo el consejo de su médico, con la excepción de los corticosteroides sistémicos. Deben haber estado en un régimen farmacológico estable sin cambios en los agentes o dosis durante al menos 4 semanas antes de la participación en el estudio. Es aceptable el ajuste de dosis de la dosis de titulación siguiente/anterior dentro de las 2 semanas posteriores a la visita de selección.
  2. Se prohíbe cualquier fármaco que altere la creatinina sérica en el mes anterior a la visita de selección, incluidos, entre otros, anfotericina, cimetidina, clofibrato, dronedarona, ketoconazol, probenecid, ranolazina, trimetoprima, aminoglucósidos o cefalosporinas.
  3. Prohibido el uso de insulina.