Исследование по оценке безопасности и фармакокинетики MEDI8367, вводимого здоровым субъектам и субъектам с хроническим заболеванием почек

Критерии включения:

• Предоставление подписанного и датированного письменного информированного согласия и любого разрешения, требуемого на местном уровне (например, Закон о переносимости и подотчетности медицинского страхования в США) до проведения каких-либо конкретных процедур исследования.
• Субъекты мужского и/или женского пола в возрасте от 18 до 55 лет (когорта 6 см. ниже) включительно на скрининговом визите.

• Женщины должны иметь отрицательный результат теста на беременность во время скринингового визита и при поступлении в клиническое отделение/исследовательский центр, не должны быть кормящими и не иметь детородного потенциала, подтвержденного во время скринингового визита при выполнении одного из следующих критериев:

  1. Постменопауза определяется как аменорея в течение как минимум 12 месяцев или более после прекращения всех экзогенных гормональных препаратов и уровней ФСГ в постменопаузальном диапазоне.
  2. Документирование необратимой хирургической стерилизации путем гистерэктомии, двусторонней овариэктомии или двусторонней сальпингэктомии, но не перевязки маточных труб.
• Нестерилизованные субъекты мужского пола, ведущие половую жизнь с партнершей детородного возраста, должны использовать мужской презерватив со спермицидом, начиная с момента введения ИЛП и до 3 месяцев после последнего визита для последующего наблюдения. Настоятельно рекомендуется, чтобы партнерша мужчины также использовала высокоэффективный метод контрацепции в течение всего этого периода.
• Иметь индекс массы тела (ИМТ) от 18 до 30 кг/м2 включительно и весить не менее 50 кг и не более 100 кг включительно на скрининговом визите.
• Способность и готовность придерживаться графика посещений/протокола и завершить период последующего наблюдения.

Субъекты когорты 5 (субъекты японского происхождения) должны соответствовать следующему дополнительному критерию:

• Субъекты должны иметь японское происхождение, то есть иметь 4 бабушек и дедушек японского происхождения. Сюда входят лица японского происхождения во втором и третьем поколении, чьи родители, бабушки и дедушки проживают в другой стране, кроме Японии.

Субъекты когорты 6 (субъекты с ХБП) должны соответствовать следующим дополнительным критериям:

• Субъекты мужского и/или женского пола в возрасте от 18 до 70 лет включительно на скрининговом визите.
• Иметь ИМТ от 18 до 45 кг/м2 включительно и весить не менее 50 кг и не более 150 кг включительно на скрининговом визите.

• Субъекты должны иметь ХБП, определяемую как:

  1. Расчетная скорость клубочковой фильтрации (рСКФ) от 30 до 89 мл/мин/1,73. m2 на основе уравнения Сотрудничества по эпидемиологии хронических заболеваний почек (CKD-EPI) и
  2. Макроальбуминурия, определяемая как 300–3000 мг альбумина/г креатинина на основании образца мочи, собранного во время скринингового визита, и среднего геометрического трех последовательных образцов первой утренней мочи во время визита 2 (день 1).

• Стабильное АД, отвечающее всем следующим критериям:

  1. АД ≤ 150/100 мм рт. ст. во время скринингового визита и визита 2 (день -1).
  2. Стабильная доза ингибиторов ангиотензинпревращающего фермента (АПФ) или блокаторов рецепторов ангиотензина (БРА) в течение как минимум 4 недель до визита для скрининга в соответствии с местными правилами. В исследование могут быть включены субъекты, которые не переносят терапию иАПФ или БРА из-за аллергии или осложнений. Допустима коррекция дозы следующей/предыдущей дозы титрования в течение 2 недель после визита для скрининга.
  3. Стабильная доза любых других антигипертензивных препаратов (включая терапию диуретиками) в течение как минимум 4 недель до скринингового визита.

Критерий исключения:

• Любое заболевание или состояние в анамнезе, которое, по мнению PI учреждения и/или медицинского наблюдателя, подвергнет субъекта неприемлемому риску для участия в этом исследовании или помешает оценке исследуемого продукта или интерпретации безопасности субъекта или результатов исследования , в том числе, но не ограничиваясь:

  1. Нарушение гематоэнцефалического барьера (ГЭБ) в анамнезе, например, недавняя черепно-мозговая/спинномозговая травма, рассеянный склероз, активный васкулит центральной нервной системы, недавний инсульт или кровоизлияние в мозг, нейрохирургическое вмешательство, менингоэнцефалит, активные или неконтролируемые судороги или Люмбальная пункция в течение предшествующих 6 мес.
  2. Злокачественные новообразования в анамнезе, отличные от немеланомного рака кожи или рака шейки матки in situ, лечились с очевидным успехом радикальной терапией (длительность ответа > 5 лет).
  3. Субъекты с почечными аллотрансплантатами.
• Пролиферативная ретинопатия, подтвержденная визуализацией сетчатки во время скринингового визита
• История или наличие гематологических, печеночных или почечных заболеваний (кроме когорты 6) или любых других состояний, о которых известно, что они мешают введению, всасыванию, распределению, метаболизму или выведению лекарств.
• Любое клинически значимое заболевание, медицинская/хирургическая процедура или травма в течение 4 недель после первого введения ИМФ.
• Любые клинически значимые аномальные результаты при физическом осмотре, показателях жизнедеятельности, гематологии, клинической химии или анализе мочи во время скрининга или в День -1, которые, по мнению медицинского работника учреждения или медицинского наблюдателя, могут поставить под угрозу безопасность субъекта в исследовании, мешают с оценкой IMP, или снизить способность субъектов участвовать в исследовании.

Примечание. Аномальные результаты мочеиспускания не исключают субъектов из когорты 6.

• Любые лабораторные показатели со следующими отклонениями при скрининге или госпитализации (для когорты 6 см. ниже):

  1. АЛТ > Верхний предел нормы (ВГН).
  2. АСТ > ВГН.
  3. Общий билирубин (ОБЛ) > ВГН (за исключением синдрома Жильбера).
  4. Креатинин > ВГН.
  5. Количество лейкоцитов < нижней границы нормы (LLN).
  6. Hb < НГН.
  7. Нарушение функции почек, определяемое как рСКФ < 90 мл/мин/1,73. м2 на основе уравнения CKD-EPI.
• Любой положительный результат визита для скрининга на сывороточный поверхностный антиген гепатита В (HBsAg), антитела к гепатиту С и вирус иммунодефицита человека (ВИЧ).

• Аномальные показатели жизнедеятельности при скрининге или визите 2 (день -1) после 10-минутного отдыха в положении лежа, определяемые как любое из следующего:

  1. САД < 90 мм рт.ст. или ≥ 140 мм рт.ст.
  2. ДАД < 50 мм рт.ст. или ≥ 90 мм рт.ст.
  3. ЧСС < 45 или > 85 ударов в минуту (уд/мин).

• Любые клинически важные аномалии ритма, проводимости или морфологии ЭКГ в 12 отведениях в состоянии покоя, которые могут мешать интерпретации изменений интервала QTc, включая аномальную морфологию ST-T или гипертрофию левого желудочка, при скрининге или допуск.

  1. Длительный QTcF > 450 мс.
  2. Семейный анамнез синдрома удлиненного интервала QT.
  3. Укорочение интервала PR (PQ) < 120 мс (PR > 110 мс, но < 120 мс допустимо, если нет признаков преждевременного возбуждения желудочков).
  4. Удлинение интервала PR (PQ) (> 240 мс), перемежающаяся секундная (блокада Венкебаха во время сна не является исключительным) или атриовентрикулярная (АВ) блокада третьей степени, или АВ-диссоциация.
  5. Стойкая или перемежающаяся полная блокада ножек пучка Гиса (ГНПГ), неполная блокада ножек пучка Гиса (ВНПГ) или задержка внутрижелудочкового проведения (ВВП) с QRS > 110 мс. Субъекты с QRS> 110 мс, но < 120 мс приемлемы, если нет признаков, например, гипертрофии желудочков или преждевременного возбуждения.
• Известная или предполагаемая история злоупотребления наркотиками, судя по сайту PI.
• История злоупотребления алкоголем и / или психоактивными веществами в течение последних 6 месяцев или чрезмерное употребление алкоголя по оценке PI сайта.
• Положительный результат скрининга на наркотики, включая рекреационную марихуану, во время скринингового визита или при поступлении в клиническое отделение/исследование. Субъектам, принимающим бензодиазепины при хроническом беспокойстве или нарушениях сна, может быть разрешено участвовать в исследовании.

• Тяжелая аллергия/гиперчувствительность в анамнезе или постоянная клинически значимая аллергия/гиперчувствительность, судя по PI сайта, или гиперчувствительность к препаратам с химической структурой или классом, аналогичным MEDI8367.

  1. Тяжелая аллергическая реакция в анамнезе, требующая госпитализации или,
  2. История тяжелой реакции на любое лекарство, включая биологические агенты или терапию человеческим гамма-глобулином или,
  3. История аллергии или реакции на любой компонент состава IMP.

• Использование любых предписанных или не назначенных лекарств, включая антациды, анальгетики (кроме парацетамола / ацетаминофена), растительные лекарственные средства, мегадозированные витамины (прием в 20–600 раз превышающие рекомендуемую суточную дозу) и минералы с периодом полураспада за 2 или 5 до до первого введения ИЛП (день 1) (в зависимости от того, что дольше). Дальнейшие разъяснения относительно конкретных лекарств приведены ниже:

  1. Субъектам женского пола будет разрешено принимать заместительную гормональную терапию.
  2. Текущее или предыдущее использование системных кортикостероидов в течение 60 дней до 1-го дня запрещено.
  3. Разрешены местные, внутрисуставные, назальные, ингаляционные и офтальмологические кортикостероиды.
  4. Антитромбоцитарная терапия (например, аспирин, клопидогрел [Плавикс], тикагрелор [Брилинта] или прасугрел), антикоагулянтная терапия (например, варфарин, ингибиторы фактора Ха, прямые ингибиторы тромбина или гепарин) и использование тромболитиков в течение последнего месяца до День 1 или запланированное использование в течение всего периода исследования запрещены.
• Сдача плазмы в течение одного месяца после скринингового визита или любая сдача крови/кровопотеря > 500 мл в течение 3 месяцев до 1-го дня (или > 1200 мл в течение года до 1-го дня).
• Получил другое новое химическое или биологическое вещество (определяемое как соединение, которое не было одобрено для продажи) в течение 4 месяцев или 5 периодов полураспада до визита для скрининга (в зависимости от того, что дольше) или планировал участие в таком исследовании до визита. окончание периода наблюдения.

Примечание: субъекты, давшие согласие и прошедшие скрининг, но не рандомизированные в этом исследовании или в предыдущем исследовании фазы I, не исключаются.

• Запланированная хирургическая операция, включая стоматологическую хирургию, в течение 8 недель после запланированной даты завершения исследования.
• Участие любого сотрудника AstraZeneca, клинического подразделения, контрактной исследовательской организации (CRO) или исследовательского центра или их близких родственников, независимо от роли сотрудника.
• Решение центра PI о том, что субъект не должен участвовать в исследовании, если у него есть какие-либо текущие или недавние (т. е. в течение периода скрининга) незначительные медицинские жалобы, которые могут помешать интерпретации данных исследования или считаются маловероятными для соблюдения процедур исследования. , ограничения и требования.
• Субъекты, которые не могут надежно связаться с сайтом PI.
• Уязвимые субъекты, например, содержащиеся под стражей, находящиеся под защитой взрослых под опекой, попечительством или помещенные в учреждение по решению правительства или суда.

Следующие критерии исключения применяются к субъектам в когорте 6 (субъекты с ХБП):

• Клинически значимые поздние диабетические осложнения, включая симптомы, характерные для стенокардии, застойной сердечной недостаточности и заболевания периферических артерий (хромота), или другие осложнения, такие как пролиферативная ретинопатия, макулопатия или гастропарез.
• Хроническая болезнь почек из-за аномальной анатомии мочевыделительной системы или аутосомно-доминантного поликистоза почек (АДПБП).
• Агрессивные или серьезные невропатии, в частности иммунные демиелинизирующие невропатии, такие как болезнь Гийена-Барре или один из ее вариантов.

• Любые лабораторные показатели со следующими отклонениями при скрининге или госпитализации:

  1. АЛТ > 2 х ВГН.
  2. АСТ > 2 х ВГН.
  3. TBL > ULN (за исключением синдрома Жильбера).
  4. Hb
  5. Гликированный гемоглобин (HbA1C) > 10,5%, измеренный во время скринингового визита.

• Использование любых предписанных или не назначенных лекарств, включая антациды, анальгетики (кроме парацетамола / ацетаминофена), растительные лекарственные средства, мегадозированные витамины (прием в 20–600 раз превышающие рекомендуемую суточную дозу) и минералы с периодом полураспада за 2 или 5 до до первого введения ИЛП (день 1) (в зависимости от того, что дольше). Дальнейшие разъяснения относительно конкретных лекарств приведены ниже:

  1. Субъекты могут принимать свои обычные прописанные лекарства или любые другие лекарства, принимаемые по рекомендации их врача, за исключением системных кортикостероидов. Они должны были принимать стабильный режим приема лекарств без изменений в агентах или дозах в течение как минимум 4 недель до участия в исследовании. Допустима коррекция дозы следующей/предыдущей дозы титрования в течение 2 недель после визита для скрининга.
  2. Любые препараты, влияющие на креатинин сыворотки, в течение 1 месяца до визита для скрининга, включая, помимо прочего, амфотерицин, циметидин, клофибрат, дронедарон, кетоконазол, пробенецид, ранолазин, триметоприм, аминогликозиды или цефалоспорины, запрещены.
  3. Использование инсулина запрещено.