En studie för att utvärdera säkerheten och farmakokinetiken med MEDI8367 administrerat till friska försökspersoner och till patienter med kronisk njursjukdom

Inklusionskriterier:

• Tillhandahållande av undertecknat och daterat, skriftligt informerat samtycke och eventuellt lokalt erforderligt tillstånd (t.ex. Health Insurance Portability and Accountability Act i USA) före eventuella studiespecifika procedurer.
• Manliga och/eller kvinnliga försökspersoner i åldern 18 till 55 år (för kohort 6 se nedan), inklusive, vid screeningbesöket.

• Kvinnor måste ha ett negativt graviditetstest vid screeningbesöket och vid tillträde till den kliniska enheten/studieplatsen, får inte vara ammande och måste vara i icke-fertil ålder, bekräftat vid screeningbesöket genom att uppfylla något av följande kriterier:

  1. Postmenopausal definierad som amenorré i minst 12 månader eller mer efter upphörande av alla exogena hormonbehandlingar och FSH-nivåer i postmenopausal intervall.
  2. Dokumentation av irreversibel kirurgisk sterilisering genom hysterektomi, bilateral ooforektomi eller bilateral salpingektomi men inte tubal ligering.
• Icke-steriliserade manliga försökspersoner som är sexuellt aktiva med en kvinnlig partner i fertil ålder måste använda en manlig kondom med spermiedödande medel från tidpunkten för administrering av IMP till 3 månader efter det sista uppföljningsbesöket. Det rekommenderas starkt för den kvinnliga partnern till en manlig försöksperson att också använda en mycket effektiv preventivmetod under denna period.
• Ha ett kroppsmassaindex (BMI) mellan 18 och 30 kg/m2 inklusive och väg minst 50 kg och högst 100 kg inklusive, vid screeningbesöket.
• Förmåga och vilja att följa besöks-/protokollschemat och slutföra Uppföljningsperioden.

Ämnen i Kohort 5 (ämnen av japansk härkomst) måste uppfylla följande ytterligare kriterium:

• Ämnen måste vara av japansk härkomst, definierat som att de har 4 mor- och farföräldrar som är japanska. Detta inkluderar andra och tredje generationens försökspersoner av japansk härkomst vars föräldrar eller farföräldrar bor i ett annat land än Japan.

Ämnen i Cohort 6 (ämnen med CKD) måste uppfylla följande ytterligare kriterier:

• Manliga och/eller kvinnliga försökspersoner i åldern 18 till 70 år, inklusive, vid screeningbesöket.
• Ha ett BMI mellan 18 och 45 kg/m2 inklusive och väg minst 50 kg och inte mer än 150 kg inklusive, vid screeningbesöket.

• Försökspersoner måste ha CKD, definierat som:

  1. En uppskattad glomerulär filtrationshastighet (eGFR) 30 till 89 ml/min/1,73 m2 baserad på ekvationen Chronic Kidney Disease Epidemiology Collaboration (CKD-EPI), och
  2. Makroalbuminuri, definierad som 300-3000 mg albumin/g kreatinin baserat på punkturinprovet som tagits vid screeningbesöket och det geometriska medelvärdet av 3 sekventiella första morgonurinprov vid besök 2 (dag 1).

• Stabilt blodtryck som uppfyller alla följande kriterier:

  1. BP ≤ 150/100 mmHg vid screeningbesöket och besök 2 (dag -1).
  2. En stabil dos av angiotensinkonverterande enzymhämmare (ACEi) eller angiotensinreceptorblockerare (ARB) i minst 4 veckor före screeningbesöket, enligt lokala riktlinjer/riktlinjer. Patienter som har bedömts oförmögna att tolerera ACEi- eller ARB-behandling på grund av allergi eller komplikationer kan inkluderas. Dosjustering av nästa/föregående titreringsdos inom 2 veckor efter screeningbesöket är acceptabel.
  3. En stabil dos av andra antihypertensiva läkemedel (inklusive diuretikabehandling) i minst 4 veckor före screeningbesöket.

Exklusions kriterier:

• Historik om någon sjukdom eller tillstånd som, enligt platsens PI och/eller medicinska övervakare, skulle utsätta patienten för en oacceptabel risk att delta i denna studie eller störa utvärderingen av undersökningsprodukten eller tolkningen av patientens säkerhet eller studieresultat , inklusive, men inte begränsat till:

  1. Historik med nedbrytning av blod-hjärnbarriären (BBB) ​​såsom, men inte begränsat till, nyligen genomförd traumatisk hjärn-/ryggradsskada, multipel skleros, aktiv vaskulit i centrala nervsystemet, nyligen genomförd stroke eller hjärnblödning, neurokirurgi, meningoencefalit, aktiva eller okontrollerade anfall, eller lumbalpunktion under de föregående 6 månaderna.
  2. Tidigare malignitet annan än icke-melanom hudcancer eller livmoderhalscancer in situ behandlad med uppenbar framgång med kurativ terapi (svarvaraktighet > 5 år).
  3. Försökspersoner med njurallotransplantat.
• Proliferativ retinopati bekräftad genom näthinneavbildning vid screeningbesöket
• Historik eller förekomst av hematologisk, lever- eller njursjukdom (förutom kohort 6) eller något annat tillstånd som är känt för att störa administrering, absorption, distribution, metabolism eller utsöndring av läkemedel.
• Alla kliniskt viktiga sjukdomar, medicinska/kirurgiska ingrepp eller trauma inom 4 veckor efter den första administreringen av IMP.
• Alla kliniskt relevanta onormala fynd vid fysisk undersökning, vitala tecken, hematologi, klinisk kemi eller urinanalys under screening eller Dag -1 som, enligt platsens PI eller medicinska monitor, kan äventyra säkerheten för patienten i studien, stör med utvärderingen av IMP, eller minska försökspersonernas möjlighet att delta i studien.

Obs: Onormala urinfynd kommer inte att utesluta försökspersoner i kohort 6.

• Eventuella laboratorievärden med följande avvikelser vid screening eller intagning (för kohort 6 se nedan):

  1. ALT > Övre normalgräns (ULN).
  2. AST > ULN.
  3. Totalt bilirubin (TBL) > ULN (såvida det inte beror på Gilberts syndrom).
  4. Kreatinin > ULN.
  5. Antal vita blodkroppar < nedre normalgräns (LLN).
  6. Hb < LLN.
  7. Nedsatt njurfunktion, definierad som eGFR < 90 ml/min/1,73 m2 baserat på CKD-EPI-ekvationen.
• Eventuellt positivt resultat vid screeningbesöket för serumhepatit B-ytantigen (HBsAg), hepatit C-antikropp och humant immunbristvirus (HIV).

• Onormala vitala tecken vid screening eller besök 2 (dag -1), efter 10 minuters ryggvila, definierat som något av följande:

  1. SBP < 90 mmHg eller ≥ 140 mmHg.
  2. DBP < 50 mmHg eller ≥ 90 mmHg.
  3. HR < 45 eller > 85 slag per minut (bpm).

• Alla kliniskt viktiga abnormiteter i rytm, ledning eller morfologi hos vilo-12-avlednings-EKG:et som anses av platsens PI som kan störa tolkningen av QTc-intervallförändringar, inklusive onormal ST-T-vågsmorfologi eller vänsterkammarhypertrofi, vid screening eller tillträde.

  1. Förlängd QTcF > 450 ms.
  2. Familjehistoria med långt QT-syndrom.
  3. PR (PQ) intervallförkortning < 120 ms (PR > 110 ms men < 120 ms är acceptabelt om det inte finns några tecken på ventrikulär pre-excitation).
  4. PR (PQ) intervallförlängning (> 240 ms) intermittent andra (Wenckebach block under sömn är inte exklusivt) eller tredje gradens atrioventrikulära (AV) block, eller AV dissociation.
  5. Ihållande eller intermittent komplett grenblock (BBB), ofullständigt grenblock (IBBB) eller intraventrikulär ledningsfördröjning (IVCD) med QRS > 110 ms. Patienter med QRS > 110 ms men < 120 ms är acceptabla om det inte finns några tecken på t.ex. ventrikulär hypertrofi eller pre-excitation.
• Känd eller misstänkt historia av drogmissbruk som bedöms av webbplatsens PI.
• Historik med alkohol- och/eller drogmissbruk under de senaste 6 månaderna eller överdrivet intag av alkohol enligt PI på webbplatsen.
• Positiv screening för missbruk av droger, inklusive fritidsmarijuana, vid screeningbesöket eller vid antagning till den kliniska enheten/studien. Försökspersoner som använder bensodiazepiner för kronisk ångest eller sömnstörningar kan tillåtas att delta i studien.

• Historik med svår allergi/överkänslighet eller pågående kliniskt viktig allergi/överkänslighet, bedömd av PI eller historia av överkänslighet mot läkemedel med liknande kemisk struktur eller klass som MEDI8367.

  1. En historia av allvarlig allergisk reaktion som kräver sjukhusvistelse eller,
  2. Historik med allvarliga reaktioner på någon medicin inklusive biologiska medel eller humant gamma-globulinterapi eller,
  3. Historik med allergi eller reaktion mot någon komponent i IMP-formuleringen.

• Användning av ordinerad eller icke-förskriven medicin inklusive antacida, smärtstillande medel (andra än paracetamol/acetaminophen), naturläkemedel, megadoser av vitaminer (intag av 20 till 600 gånger den rekommenderade dagliga dosen) och mineraler med de 2 veckor eller 5 halveringstider som föregår till den första administreringen av IMP (dag 1) (den som är längre). Ytterligare förtydliganden angående specifika mediciner ges nedan:

  1. Kvinnliga försökspersoner kommer att få ta hormonbehandling.
  2. Nuvarande eller tidigare användning av systemiska kortikosteroider inom 60 dagar före dag 1 är förbjuden
  3. Topikala, intraartikulära, nasala, inhalerade och oftalmiska kortikosteroider är tillåtna.
  4. Trombocythämmande behandling (d.v.s. acetylsalicylsyra, klopidogrel [Plavix], ticagrelor [Brilinta] eller prasugrel), antikoaguleringsterapi (d.v.s. warfarin, faktor Xa-hämmare, direkta trombinhämmare eller heparin) och trombolytisk användning under den senaste månaden före Dag 1 eller planerad användning under studiens varaktighet är förbjuden.
• Plasmadonation inom en månad efter screeningbesöket eller någon bloddonation/blodförlust > 500 mL under de 3 månaderna före dag 1 (eller > 1200 mL året före dag 1).
• Har fått en annan ny kemisk eller biologisk enhet (definierad som en förening som inte har godkänts för marknadsföring) inom 4 månader eller 5 halveringstider före screeningbesöket (beroende på vilket som är längst), eller planerat deltagande i en sådan studie före slutet av uppföljningsperioden.

Obs: försökspersoner som godkänts och screenats, men inte randomiserades i denna studie eller en tidigare fas I-studie, är inte uteslutna.

• Schemalagd operation, inklusive tandkirurgi, inom 8 veckor efter det planerade slutdatumet för studien.
• Involvering av någon AstraZeneca, Clinical Unit, Contract Research Organization (CRO), eller studieplatsanställd eller deras nära släktingar, oavsett den anställdes roll.
• Bedömning av webbplatsens PI att försökspersonen inte ska delta i studien om de har några pågående eller nyligen (dvs. under screeningperioden) mindre medicinska besvär som kan störa tolkningen av studiedata eller anses osannolikt följa studieprocedurerna , begränsningar och krav.
• Ämnen som inte kan kommunicera tillförlitligt med webbplatsens PI.
• Sårbara försökspersoner, t.ex. frihetsberövade, skyddade vuxna under förmyndarskap, förvaltarskap eller hänvisade till en institution genom statlig eller juridisk order.

Följande uteslutningskriterier gäller för ämnen i Kohort 6 (ämnen med CKD):

• Kliniskt signifikanta sena diabeteskomplikationer, inklusive symtom som överensstämmer med angina, kongestiv hjärtsvikt och perifer artärsjukdom (claudication), eller andra komplikationer såsom proliferativ retinopati, makulopati eller gastropares.
• Kronisk njursjukdom på grund av onormal anatomi i urinsystemet eller autosomal dominant polycystisk njursjukdom (ADPKD).
• Aggressiva eller allvarliga neuropatier, särskilt immunrelaterade demyeliniserande neuropatier såsom Guillain-Barré, eller en av dess varianter.

• Eventuella laboratorievärden med följande avvikelser vid screening eller intagning:

  1. ALT > 2 x ULN.
  2. AST > 2 x ULN.
  3. TBL > ULN (såvida det inte beror på Gilberts syndrom).
  4. Hb
  5. Glykerat hemoglobin (HbA1C) > 10,5 % uppmätt vid screeningbesöket.

• Användning av ordinerad eller icke-förskriven medicin inklusive antacida, smärtstillande medel (andra än paracetamol/acetaminophen), naturläkemedel, megadoser av vitaminer (intag av 20 till 600 gånger den rekommenderade dagliga dosen) och mineraler med de 2 veckor eller 5 halveringstider som föregår till den första administreringen av IMP (dag 1) (den som är längre). Ytterligare förtydliganden angående specifika mediciner ges nedan:

  1. Försökspersoner kan ta sin vanliga ordinerade medicin, eller någon annan medicin som tas på inrådan av sin läkare, med undantag för systemiska kortikosteroider. De bör ha varit på en stabil läkemedelsregim utan förändringar i medel eller doser i minst 4 veckor innan de deltog i studien. Dosjustering av nästa/föregående titreringsdos inom 2 veckor efter screeningbesöket är acceptabel.
  2. Alla serumkreatininförändrande läkemedel inom 1 månad före screeningbesöket inklusive men inte begränsat till amfotericin, cimetidin, klofibrat, dronedaron, ketokonazol, probenecid, ranolazin, trimetoprim, aminoglykosider eller cefalosporiner är förbjudna.
  3. Användning av insulin är förbjudet.