Eine Studie zur Bewertung der Sicherheit und Pharmakokinetik von MEDI8367 bei Verabreichung an gesunde Probanden und an Probanden mit chronischer Nierenerkrankung

Einschlusskriterien:

• Bereitstellung einer unterschriebenen und datierten schriftlichen Einverständniserklärung und aller lokal erforderlichen Genehmigungen (z. B. Health Insurance Portability and Accountability Act in den USA) vor studienspezifischen Verfahren.
• Männliche und/oder weibliche Probanden im Alter von 18 bis 55 Jahren (für Kohorte 6 siehe unten), einschließlich, beim Screening-Besuch.

• Frauen müssen beim Screening-Besuch und bei der Aufnahme in die klinische Einheit/das Studienzentrum einen negativen Schwangerschaftstest haben, dürfen nicht stillen und müssen nicht gebärfähig sein, bestätigt beim Screening-Besuch durch Erfüllung eines der folgenden Kriterien:

  1. Postmenopausal definiert als Amenorrhoe für mindestens 12 Monate oder länger nach Beendigung aller exogenen Hormonbehandlungen und FSH-Spiegel im postmenopausalen Bereich.
  2. Dokumentation der irreversiblen chirurgischen Sterilisation durch Hysterektomie, bilaterale Ovarektomie oder bilaterale Salpingektomie, aber keine Tubenligatur.
• Nicht sterilisierte männliche Probanden, die mit einer Partnerin im gebärfähigen Alter sexuell aktiv sind, müssen ab dem Zeitpunkt der IMP-Verabreichung bis 3 Monate nach dem letzten Nachsorgebesuch ein männliches Kondom mit Spermizid verwenden. Es wird dringend empfohlen, dass die Partnerin eines männlichen Probanden während dieser Zeit ebenfalls eine hochwirksame Verhütungsmethode anwendet.
• Beim Screening-Besuch einen Body-Mass-Index (BMI) zwischen 18 und 30 kg/m2 haben und mindestens 50 kg und nicht mehr als 100 kg wiegen.
• Fähigkeit und Bereitschaft, den Besuchs-/Protokollplan einzuhalten und den Nachsorgezeitraum abzuschließen.

Die Fächer der Kohorte 5 (Fächer japanischer Abstammung) müssen folgendes zusätzliches Kriterium erfüllen:

• Die Probanden müssen japanischer Abstammung sein, definiert als mit 4 Großeltern, die Japaner sind. Dazu gehören Personen der zweiten und dritten Generation japanischer Abstammung, deren Eltern oder Großeltern in einem anderen Land als Japan leben.

Die Probanden in Kohorte 6 (Probanden mit CKD) müssen die folgenden zusätzlichen Kriterien erfüllen:

• Männliche und/oder weibliche Probanden im Alter von 18 bis einschließlich 70 Jahren beim Screening-Besuch.
• Beim Screening-Besuch einen BMI zwischen 18 und 45 kg/m2 haben und mindestens 50 kg und nicht mehr als 150 kg wiegen.

• Die Probanden müssen CKD haben, definiert als:

  1. Geschätzte glomeruläre Filtrationsrate (eGFR) 30 bis 89 ml/min/1,73 m2 basierend auf der Gleichung der Chronic Kidney Disease Epidemiology Collaboration (CKD-EPI) und
  2. Makroalbuminurie, definiert als 300-3000 mg Albumin/g Kreatinin, basierend auf der beim Screening-Besuch entnommenen Spot-Urinprobe und dem geometrischen Mittel von 3 aufeinanderfolgenden Urinproben des ersten morgendlichen Urins bei Besuch 2 (Tag 1).

• Stabiler Blutdruck, der alle folgenden Kriterien erfüllt:

  1. BP ≤ 150/100 mmHg beim Screening-Besuch und Besuch 2 (Tag -1).
  2. Eine stabile Dosis von Angiotensin-Converting-Enzym-Hemmern (ACEi) oder Angiotensin-Rezeptorblockern (ARB) für mindestens 4 Wochen vor dem Screening-Besuch gemäß den lokalen/Standort-Richtlinien. Patienten, die aufgrund von Allergien oder Komplikationen als nicht in der Lage eingestuft wurden, eine ACEi- oder ARB-Therapie zu vertragen, können aufgenommen werden. Eine Dosisanpassung der nächsten/vorherigen Titrationsdosis innerhalb von 2 Wochen nach dem Screening-Besuch ist akzeptabel.
  3. Eine stabile Dosis eines anderen blutdrucksenkenden Medikaments (einschließlich Diuretika-Therapie) für mindestens 4 Wochen vor dem Screening-Besuch.

Ausschlusskriterien:

• Vorgeschichte einer Krankheit oder eines Zustands, die nach Meinung des Standort-PI und/oder medizinischen Monitors den Probanden einem inakzeptablen Risiko für die Teilnahme an dieser Studie aussetzen oder die Bewertung des Prüfprodukts oder die Interpretation der Probandensicherheit oder der Studienergebnisse beeinträchtigen würden , einschließlich, aber nicht beschränkt auf:

  1. Vorgeschichte eines Zusammenbruchs der Blut-Hirn-Schranke (BBB), wie, aber nicht beschränkt auf, kürzliche traumatische Hirn-/Wirbelsäulenverletzung, Multiple Sklerose, aktive Vaskulitis des zentralen Nervensystems, kürzlicher Schlaganfall oder Hirnblutung, Neurochirurgie, Meningoenzephalitis, aktive oder unkontrollierte Anfälle oder Lumbalpunktion innerhalb der letzten 6 Monate.
  2. Frühere maligne Erkrankung außer hellem Hautkrebs oder Gebärmutterhalskrebs in situ, die mit offensichtlichem Erfolg mit einer kurativen Therapie behandelt wurde (Ansprechdauer von > 5 Jahren).
  3. Probanden mit Nieren-Allotransplantaten.
• Proliferative Retinopathie, bestätigt durch Netzhautbildgebung beim Screening-Besuch
• Anamnese oder Vorliegen einer hämatologischen, hepatischen oder renalen Erkrankung (außer Kohorte 6) oder einer anderen Erkrankung, von der bekannt ist, dass sie die Verabreichung, Absorption, Verteilung, den Metabolismus oder die Ausscheidung von Arzneimitteln beeinträchtigt.
• Jede klinisch bedeutsame Krankheit, jeder medizinische/chirurgische Eingriff oder jedes Trauma innerhalb von 4 Wochen nach der ersten Verabreichung von IMP.
• Alle klinisch relevanten abnormalen Befunde bei der körperlichen Untersuchung, den Vitalzeichen, der Hämatologie, der klinischen Chemie oder der Urinanalyse während des Screenings oder Tag -1, die nach Meinung des PI oder medizinischen Monitors des Standorts die Sicherheit des Probanden in der Studie beeinträchtigen könnten mit der Auswertung des IMP, oder reduzieren die Fähigkeit der Probanden, an der Studie teilzunehmen.

Hinweis: Abnormale Urinbefunde schließen die Probanden in Kohorte 6 nicht aus.

• Eventuelle Laborwerte mit folgenden Abweichungen bei Screening oder Aufnahme (für Kohorte 6 siehe unten):

  1. ALT > Obere Normgrenze (ULN).
  2. AST > ULN.
  3. Gesamtbilirubin (TBL) > ULN (sofern nicht auf Gilbert-Syndrom zurückzuführen).
  4. Kreatinin > ULN.
  5. Leukozytenzahl < untere Grenze des Normalwerts (LLN).
  6. Hb < LLN.
  7. Eingeschränkte Nierenfunktion, definiert als eGFR < 90 ml/min/1,73 m2 basierend auf der CKD-EPI-Gleichung.
• Jedes positive Ergebnis beim Screening-Besuch für Serum-Hepatitis-B-Oberflächenantigen (HBsAg), Hepatitis-C-Antikörper und Humanes Immunschwächevirus (HIV).

• Abnormale Vitalzeichen beim Screening oder Besuch 2 (Tag -1), nach 10 Minuten Ruhe in Rückenlage, definiert als eine der folgenden:

  1. SBD < 90 mmHg oder ≥ 140 mmHg.
  2. DBP < 50 mmHg oder ≥ 90 mmHg.
  3. HF < 45 oder > 85 Schläge pro Minute (bpm).

• Alle klinisch bedeutsamen Anomalien in Rhythmus, Leitung oder Morphologie des 12-Kanal-Ruhe-EKGs, wie vom PI des Standorts beurteilt, die die Interpretation von QTc-Intervalländerungen beeinträchtigen können, einschließlich abnormaler ST-T-Wellen-Morphologie oder linksventrikulärer Hypertrophie, beim Screening oder Eintritt.

  1. Verlängertes QTcF > 450 ms.
  2. Familienanamnese des Long-QT-Syndroms.
  3. PR (PQ)-Intervallverkürzung < 120 ms (PR > 110 ms, aber < 120 ms ist akzeptabel, wenn keine Hinweise auf eine ventrikuläre Präexzitation vorliegen).
  4. PR (PQ)-Intervallverlängerung (> 240 ms), intermittierender zweiter (Wenckebach-Block im Schlaf ist nicht ausschließlich) oder atrioventrikulärer (AV) Block dritten Grades oder AV-Dissoziation.
  5. Anhaltender oder intermittierender vollständiger Schenkelblock (BBB), unvollständiger Schenkelblock (IBBB) oder intraventrikuläre Leitungsverzögerung (IVCD) mit QRS > 110 ms. Patienten mit QRS > 110 ms, aber < 120 ms sind akzeptabel, wenn es z. B. keine Hinweise auf eine ventrikuläre Hypertrophie oder Präexzitation gibt.
• Bekannter oder vermuteter Drogenmissbrauch in der Vorgeschichte, wie vom PI der Website beurteilt.
• Vorgeschichte von Alkohol- und/oder Drogenmissbrauch innerhalb der letzten 6 Monate oder übermäßiger Alkoholkonsum, wie vom Standort-PI beurteilt.
• Positives Screening auf Missbrauchsdrogen, einschließlich Freizeit-Marihuana, beim Screening-Besuch oder bei der Aufnahme in die klinische Einheit/Studie. Probanden, die Benzodiazepine gegen chronische Angst- oder Schlafstörungen verwenden, können zur Teilnahme an der Studie zugelassen werden.

• Schwere Allergie/Überempfindlichkeit in der Vorgeschichte oder anhaltende klinisch bedeutsame Allergie/Überempfindlichkeit, wie vom Standort-PI beurteilt, oder Überempfindlichkeit in der Vorgeschichte gegen Arzneimittel mit einer ähnlichen chemischen Struktur oder Klasse wie MEDI8367.

  1. Vorgeschichte einer schweren allergischen Reaktion, die einen Krankenhausaufenthalt erforderte, oder
  2. Anamnestische schwere Reaktion auf Medikamente, einschließlich biologischer Wirkstoffe oder Therapie mit humanem Gammaglobulin, oder
  3. Vorgeschichte einer Allergie oder Reaktion auf einen Bestandteil der IMP-Formulierung.

• Verwendung von verschreibungspflichtigen oder nicht verschreibungspflichtigen Medikamenten, einschließlich Antazida, Analgetika (außer Paracetamol/Acetaminophen), pflanzliche Heilmittel, Megadosis-Vitamine (Einnahme des 20- bis 600-fachen der empfohlenen Tagesdosis) und Mineralstoffe in den 2 Wochen oder 5 Halbwertszeiten davor bis zur ersten Verabreichung von IMP (Tag 1) (je nachdem, welcher Zeitraum länger ist). Weitere Erläuterungen zu bestimmten Medikamenten finden Sie unten:

  1. Weibliche Probanden dürfen eine Hormonersatztherapie erhalten.
  2. Die aktuelle oder frühere Anwendung von systemischen Kortikosteroiden innerhalb von 60 Tagen vor Tag 1 ist verboten
  3. Topische, intraartikuläre, nasale, inhalative und ophthalmische Kortikosteroide sind erlaubt.
  4. Thrombozytenaggregationshemmung (d. h. Aspirin, Clopidogrel [Plavix], Ticagrelor [Brilinta] oder Prasugrel), Antikoagulationstherapie (d. h. Warfarin, Faktor-Xa-Inhibitoren, direkte Thrombininhibitoren oder Heparin) und thrombolytische Anwendung im letzten Monat vor Tag 1 oder geplante Anwendung während der Dauer der Studie sind verboten.
• Plasmaspende innerhalb eines Monats nach dem Screening-Besuch oder Blutspende/Blutverlust > 500 ml in den 3 Monaten vor Tag 1 (oder > 1200 ml im Jahr vor Tag 1).
• Hat eine andere neue chemische oder biologische Substanz (definiert als eine Verbindung, die nicht für die Vermarktung zugelassen wurde) innerhalb von 4 Monaten oder 5 Halbwertszeiten vor dem Screening-Besuch (je nachdem, welcher Zeitraum länger ist) erhalten oder die Teilnahme an einer solchen Studie vor dem geplant Ende der Nachbeobachtungszeit.

Hinweis: Probanden, die in dieser Studie oder einer früheren Phase-I-Studie eingewilligt und gescreent, aber nicht randomisiert wurden, sind nicht ausgeschlossen.

• Geplante Operation, einschließlich Zahnchirurgie, innerhalb von 8 Wochen nach dem geplanten Abschlussdatum der Studie.
• Beteiligung von Mitarbeitern von AstraZeneca, einer klinischen Einheit, einer Auftragsforschungsorganisation (CRO) oder eines Studienzentrums oder deren nahen Verwandten, unabhängig von der Rolle des Mitarbeiters.
• Beurteilung durch den Standort-PI, dass der Proband nicht an der Studie teilnehmen sollte, wenn er laufende oder kürzlich (d. h. während des Screening-Zeitraums) geringfügige medizinische Beschwerden hat, die die Interpretation der Studiendaten beeinträchtigen könnten oder als unwahrscheinlich angesehen werden, dass sie die Studienverfahren einhalten , Einschränkungen und Anforderungen.
• Subjekte, die nicht zuverlässig mit dem Standort-PI kommunizieren können.
• Gefährdete Subjekte, z. B. in Haft gehaltene, geschützte Erwachsene unter Vormundschaft, Treuhänderschaft oder auf behördliche oder gerichtliche Anordnung in eine Einrichtung eingewiesen.

Die folgenden Ausschlusskriterien gelten für Probanden in Kohorte 6 (Probanden mit CKD):

• Klinisch signifikante diabetische Spätkomplikationen, einschließlich Symptome, die mit Angina pectoris, dekompensierter Herzinsuffizienz und peripherer arterieller Verschlusskrankheit (Claudicatio) oder anderen Komplikationen wie proliferativer Retinopathie, Makulopathie oder Gastroparese einhergehen.
• Chronische Nierenerkrankung aufgrund einer abnormalen Anatomie des Harnsystems oder einer autosomal dominanten polyzystischen Nierenerkrankung (ADPKD).
• Aggressive oder schwere Neuropathien, insbesondere immunvermittelte demyelinisierende Neuropathien wie Guillain-Barré oder eine ihrer Varianten.

• Etwaige Laborwerte mit folgenden Abweichungen bei Screening oder Aufnahme:

  1. ALT > 2 x ULN.
  2. AST > 2 x ULN.
  3. TBL > ULN (außer aufgrund des Gilbert-Syndroms).
  4. Hb
  5. Glykiertes Hämoglobin (HbA1C) > 10,5 %, gemessen beim Screening-Besuch.

• Verwendung von verschreibungspflichtigen oder nicht verschreibungspflichtigen Medikamenten, einschließlich Antazida, Analgetika (außer Paracetamol/Acetaminophen), pflanzliche Heilmittel, Megadosis-Vitamine (Einnahme des 20- bis 600-fachen der empfohlenen Tagesdosis) und Mineralstoffe in den 2 Wochen oder 5 Halbwertszeiten davor bis zur ersten Verabreichung von IMP (Tag 1) (je nachdem, welcher Zeitraum länger ist). Weitere Erläuterungen zu bestimmten Medikamenten finden Sie unten:

  1. Die Probanden können ihre üblichen verschriebenen Medikamente oder andere Medikamente einnehmen, die auf Anraten ihres Arztes eingenommen werden, mit Ausnahme von systemischen Kortikosteroiden. Sie sollten mindestens 4 Wochen vor der Teilnahme an der Studie ein stabiles Arzneimittelregime ohne Änderungen der Wirkstoffe oder Dosierungen erhalten haben. Eine Dosisanpassung der nächsten/vorherigen Titrationsdosis innerhalb von 2 Wochen nach dem Screening-Besuch ist akzeptabel.
  2. Alle Serum-Kreatinin-verändernden Medikamente innerhalb von 1 Monat vor dem Screening-Besuch, einschließlich, aber nicht beschränkt auf Amphotericin, Cimetidin, Clofibrat, Dronedaron, Ketoconazol, Probenecid, Ranolazin, Trimethoprim, Aminoglykoside oder Cephalosporine, sind verboten.
  3. Die Verwendung von Insulin ist verboten.