Tutkimus MEDI8367:n turvallisuuden ja farmakokinetiikan arvioimiseksi terveille henkilöille ja potilaille, joilla on krooninen munuaissairaus

Sisällyttämiskriteerit:

• Allekirjoitetun ja päivätyn kirjallisen tietoon perustuvan suostumuksen ja paikallisesti vaadittujen valtuuksien (esim. USA:n sairausvakuutuksen siirrettävyyttä ja vastuullisuutta koskeva laki) toimittaminen ennen tutkimuskohtaisia ​​toimenpiteitä.
• Seulontakäynnillä 18–55-vuotiaat mies- ja/tai naispuoliset koehenkilöt (kohortti 6, katso alla), mukaan lukien.

• Naisilla on oltava negatiivinen raskaustesti seulontakäynnillä ja kliiniseen yksikköön/tutkimuspaikkaan saapuessaan, he eivät saa olla imettäviä ja heillä ei ole hedelmällistä potentiaalia, mikä vahvistetaan seulontakäynnillä täyttämällä jokin seuraavista kriteereistä:

  1. Postmenopausaali määritellään kuukautisten kuukautisvuoksi vähintään 12 kuukaudeksi sen jälkeen, kun kaikki eksogeeniset hormonihoidot ja FSH-tasot on lopetettu postmenopausaalisella alueella.
  2. Dokumentaatio peruuttamattomasta kirurgisesta sterilisaatiosta kohdunpoistolla, molemminpuolisella munanpoistoleikkauksella tai molemminpuolisella salpingektomialla, mutta ei munanjohtimen ligaatiolla.
• Steriloimattomien miespuolisten koehenkilöiden, jotka ovat seksuaalisesti aktiivisia hedelmällisessä iässä olevan naiskumppanin kanssa, on käytettävä spermisidillä varustettua mieskondomia IMP:n antamisesta 3 kuukauden ajan viimeisen seurantakäynnin jälkeen. Myös miespuolisen kumppanin on erittäin suositeltavaa käyttää erittäin tehokasta ehkäisymenetelmää koko tämän ajan.
• Sinun on oltava seulontakäynnillä painoindeksi (BMI) 18–30 kg/m2 ja paino vähintään 50 kg ja enintään 100 kg.
• Kyky ja halu noudattaa vierailu-/protokollaaikataulua ja suorittaa seurantajakso.

Kohortin 5 kohortin (japanilaista alkuperää olevat koehenkilöt) on täytettävä seuraavat lisäkriteerit:

• Tutkittavien on oltava japanilaista syntyperää, ja heillä on 4 japanilaista isovanhempaa. Tämä sisältää toisen ja kolmannen sukupolven japanilaista syntyperää olevat koehenkilöt, joiden vanhemmat tai isovanhemmat asuvat muussa maassa kuin Japanissa.

Kohortin 6 koehenkilöiden (potilaat, joilla on krooninen sairaus) on täytettävä seuraavat lisäehdot:

• Seulontakäynnillä 18–70-vuotiaat mies- ja/tai naishenkilöt.
• Sinun on oltava BMI-arvo 18–45 kg/m2 ja painaa vähintään 50 kg ja enintään 150 kg seulontakäynnillä.

• Koehenkilöillä on oltava krooninen sairaus, joka määritellään seuraavasti:

  1. Arvioitu glomerulussuodatusnopeus (eGFR) 30-89 ml/min/1,73 m2, joka perustuu kroonisen munuaistaudin epidemiologisen yhteistyön (CKD-EPI) yhtälöön, ja
  2. Makroalbuminuria, joka määritellään arvoksi 300-3000 mg albumiinia/g kreatiniinia seulontakäynnillä kerätyn pistevirtsanäytteen ja kolmen peräkkäisen ensimmäisen aamuvirtsanäytteen geometrisen keskiarvon perusteella käynnillä 2 (päivä 1).

• Vakaa verenpaine, joka täyttää kaikki seuraavat kriteerit:

  1. BP ≤ 150/100 mmHg seulontakäynnillä ja käynnillä 2 (päivä -1).
  2. Vakaa annos angiotensiinikonvertaasin estäjiä (ACEi) tai angiotensiinireseptorin salpaajia (ARB) vähintään 4 viikon ajan ennen seulontakäyntiä paikallisten/paikannusohjeiden mukaisesti. Koehenkilöt, joiden ei ole katsottu sietävän ACEi- tai ARB-hoitoa allergian tai komplikaatioiden vuoksi, voidaan ottaa mukaan. Seuraavan/edellisen titrausannoksen annoksen muuttaminen 2 viikon sisällä seulontakäynnistä on hyväksyttävää.
  3. Vakaa annos mitä tahansa muuta verenpainetta alentavaa lääkettä (mukaan lukien diureettihoito) vähintään 4 viikon ajan ennen seulontakäyntiä.

Poissulkemiskriteerit:

• Aiemmat sairaudet tai tilat, jotka paikanpäällikön ja/tai lääketieteellisen tarkkailijan mielestä asettaisivat koehenkilölle kohtuuttoman riskin osallistua tähän tutkimukseen tai häiritsevät tutkimustuotteen arviointia tai koehenkilön turvallisuuden tai tutkimustulosten tulkintaa , mukaan lukien, mutta ei rajoittuen:

  1. Aiempi veri-aivoesteen (BBB) ​​hajoaminen, kuten, mutta ei rajoittuen, äskettäinen traumaattinen aivo-/selkäydinvamma, multippeliskleroosi, aktiivinen keskushermoston vaskuliitti, äskettäinen aivohalvaus tai aivoverenvuoto, neurokirurgia, meningoenkefaliitti, aktiiviset tai hallitsemattomat kohtaukset tai lannepunktio edellisen 6 kuukauden aikana.
  2. Aiempi pahanlaatuinen sairaus, lukuun ottamatta ei-melanooma-ihosyöpää tai kohdunkaulansyöpää in situ, jota on hoidettu ilmeisellä menestyksellä parantavalla hoidolla (vasteen kesto > 5 vuotta).
  3. Potilaat, joilla on munuaissiirrännäinen.
• Proliferatiivinen retinopatia, joka vahvistettiin verkkokalvon kuvantamisella seulontakäynnillä
• Aiempi hematologinen, maksa- tai munuaissairaus (paitsi kohortti 6) tai jokin muu sairaus, jonka tiedetään häiritsevän lääkkeiden antamista, imeytymistä, jakautumista, metaboliaa tai erittymistä.
• Mikä tahansa kliinisesti tärkeä sairaus, lääketieteellinen/kirurginen toimenpide tai trauma 4 viikon sisällä IMP:n ensimmäisestä annosta.
• Kaikki kliinisesti merkitykselliset poikkeavat löydökset fyysisessä tutkimuksessa, elintoimintojen, hematologian, kliinisen kemian tai virtsan analyysissä seulonnan tai päivän -1 aikana, jotka voivat paikan päällä olevan PI:n tai lääketieteellisen monitorin mielestä vaarantaa kohteen turvallisuuden tutkimuksessa, häiritä IMP:n arvioinnin kanssa tai heikentää koehenkilöiden kykyä osallistua tutkimukseen.

Huomautus: Epänormaalit virtsalöydöt eivät sulje pois kohortin 6 koehenkilöitä.

• Kaikki laboratorioarvot, joissa on seuraavat poikkeamat seulonnan tai vastaanoton yhteydessä (kohortti 6, katso alla):

  1. ALT > normaalin yläraja (ULN).
  2. AST > ULN.
  3. Kokonaisbilirubiini (TBL) > ULN (ellei se johdu Gilbertin oireyhtymästä).
  4. Kreatiniini > ULN.
  5. Valkosolujen määrä < normaalin alaraja (LLN).
  6. Hb < LLN.
  7. Munuaisten vajaatoiminta, määriteltynä eGFR < 90 ml/min/1,73 m2 CKD-EPI-yhtälön perusteella.
• Mikä tahansa positiivinen tulos seulontakäynnillä seerumin hepatiitti B -pinta-antigeenin (HBsAg), hepatiitti C -vasta-aineen ja ihmisen immuunikatoviruksen (HIV) suhteen.

• Epänormaalit elintoiminnot seulonnassa tai käynnillä 2 (päivä -1) 10 minuutin makuuasennon jälkeen, mikä määritellään joksikin seuraavista:

  1. SBP < 90 mmHg tai ≥ 140 mmHg.
  2. DBP < 50 mmHg tai ≥ 90 mmHg.
  3. HR < 45 tai > 85 lyöntiä minuutissa (bpm).

• Kaikki kliinisesti tärkeät poikkeavuudet lepopaikan PI:n mukaan 12-kytkentäisen EKG:n rytmissä, johtumisessa tai morfologiassa, jotka voivat häiritä QTc-ajan muutosten tulkintaa, mukaan lukien poikkeava ST-T-aallon morfologia tai vasemman kammion hypertrofia, seulonnassa tai sisäänpääsy.

  1. Pidentynyt QTcF > 450 ms.
  2. Suvussa pitkä QT-oireyhtymä.
  3. PR (PQ) -välin lyhennys < 120 ms (PR > 110 ms, mutta < 120 ms on hyväksyttävä, jos ei ole näyttöä kammioiden esiherätyksestä).
  4. PR (PQ) -välin piteneminen (> 240 ms) jaksottainen toinen (Wenckebach-katkos unen aikana ei ole poissulkeva) tai kolmannen asteen eteiskammiokatkos (AV) tai AV-dissosiaatio.
  5. Pysyvä tai ajoittainen täydellinen nipun haarakatkos (BBB), epätäydellinen nipun haarakatkos (IBBB) tai intraventrikulaarinen johtumisviive (IVCD), QRS > 110 ms. Koehenkilöt, joiden QRS > 110 ms mutta < 120 ms, ovat hyväksyttäviä, jos ei ole todisteita esim. kammioiden liikakasvusta tai esikiritaatiosta.
• Tunnettu tai epäilty huumeiden väärinkäytön historia sivuston PI:n arvioiden mukaan.
• Alkoholin ja/tai päihteiden väärinkäyttö viimeisten 6 kuukauden aikana tai liiallinen alkoholin nauttiminen sivuston PI:n arvioiden mukaan.
• Positiivinen seulonta huumeiden, mukaan lukien viihdemarihuana, seulontakäynnillä tai kliiniseen yksikköön/tutkimukseen saapumisen yhteydessä. Koehenkilöt, jotka käyttävät bentsodiatsepiineja krooniseen ahdistuneisuuteen tai unihäiriöihin, voidaan sallia osallistua tutkimukseen.

• Aiempi vakava allergia/yliherkkyys tai meneillään oleva kliinisesti tärkeä allergia/yliherkkyys, PI:n perusteella arvioituna, tai aiempi yliherkkyys lääkkeille, joilla on samanlainen kemiallinen rakenne tai luokka kuin MEDI8367.

  1. Aiempi vakava allerginen reaktio, joka vaatii sairaalahoitoa tai
  2. Aiemmin vakava reaktio mihin tahansa lääkkeeseen, mukaan lukien biologiset aineet tai ihmisen gammaglobuliinihoito tai
  3. Aiempi allergia tai reaktio johonkin IMP-valmisteen komponenttiin.

• Kaikkien määrättyjen tai reseptivapaiden lääkkeiden käyttö, mukaan lukien antasidien, kipulääkkeiden (muut kuin parasetamoli/asetaminofeeni), yrttilääkkeet, mega-annos vitamiinit (20–600-kertainen suositeltu päiväannos) ja kivennäisaineet, joiden puoliintumisaika on 2 viikkoa tai 5 ennen IMP:n ensimmäiseen antoon (päivä 1) (sen mukaan kumpi on pidempi). Alla on lisäselvityksiä tietyistä lääkkeistä:

  1. Naishenkilöt voivat saada hormonikorvaushoitoa.
  2. Systeemisten kortikosteroidien nykyinen tai aikaisempi käyttö 60 päivän aikana ennen päivää 1 on kielletty
  3. Paikalliset, nivelensisäiset, nenään, inhaloitavat ja oftalmiset kortikosteroidit ovat sallittuja.
  4. Verihiutaleiden vastainen hoito (eli aspiriini, klopidogreeli [Plavix], tikagrelori [Brilinta] tai prasugreeli), antikoagulaatiohoito (eli varfariini, tekijä Xa:n estäjät, suorat trombiinin estäjät tai hepariini) ja trombolyyttinen käyttö edellisen kuukauden aikana Päivä 1 tai suunniteltu käyttö tutkimuksen aikana on kielletty.
• Plasman luovutus kuukauden sisällä seulontakäynnistä tai mikä tahansa verenluovutus/verenmenetys > 500 ml päivää 1 edeltäneiden 3 kuukauden aikana (tai > 1200 ml päivää 1 edeltävänä vuonna).
• on saanut toisen uuden kemiallisen tai biologisen kokonaisuuden (määritelty yhdisteeksi, jota ei ole hyväksytty markkinointiin) 4 kuukauden tai 5 puoliintumisajan sisällä ennen seulontakäyntiä (sen mukaan kumpi on pidempi) tai suunnittelee osallistumista tällaiseen tutkimukseen ennen seulontakäyntiä seurantajakson lopussa.

Huomaa: koehenkilöitä, joille on annettu suostumus ja jotka seulottiin, mutta joita ei ole satunnaistettu tässä tutkimuksessa tai aiemmassa vaiheen I tutkimuksessa, ei suljeta pois.

• Suunniteltu leikkaus, mukaan lukien hammaskirurgia, 8 viikon sisällä tutkimuksen suunnitellusta päättymispäivästä.
• AstraZenecan, kliinisen yksikön, sopimustutkimusorganisaation (CRO) tai tutkimuspaikan työntekijän tai heidän lähisukulaisensa osallistuminen työntekijän roolista riippumatta.
• Sivuston PI:n arvio, jonka mukaan koehenkilön ei pitäisi osallistua tutkimukseen, jos hänellä on meneillään tai äskettäin (eli seulontajakson aikana) vähäisiä lääketieteellisiä valituksia, jotka voivat häiritä tutkimustietojen tulkintaa tai joiden katsotaan epätodennäköiseltä noudattavan tutkimusmenettelyjä , rajoitukset ja vaatimukset.
• Kohteet, jotka eivät pysty kommunikoimaan luotettavasti sivuston PI:n kanssa.
• Haavoittuvassa asemassa olevat kohteet, kuten pidätettyinä, suojeltuja aikuisia holhouksen, edunvalvojan alaisina tai valtion tai laillisen määräyksen perusteella laitokseen sitoutuneita.

Seuraavat poissulkemiskriteerit koskevat kohortin 6 koehenkilöitä (potilaat, joilla on krooninen sairaus):

• Kliinisesti merkittävät myöhäiset diabeteksen komplikaatiot, mukaan lukien angina pectoris, kongestiivinen sydämen vajaatoiminta ja ääreisvaltimotauti (klaudaatio) tai muut komplikaatiot, kuten proliferatiivinen retinopatia, makulopatia tai gastropareesi.
• Krooninen munuaissairaus, joka johtuu virtsateiden epänormaalista anatomiasta tai autosomaalisesta dominantista munuaissairaudesta (ADPKD).
• Aggressiiviset tai vakavat neuropatiat, erityisesti immuunijärjestelmään liittyvät demyelinisoivat neuropatiat, kuten Guillain-Barré tai jokin sen muunnelmista.

• Kaikki laboratorioarvot, joissa on seuraavat poikkeamat seulonnan tai vastaanoton yhteydessä:

  1. ALT > 2 x ULN.
  2. AST > 2 x ULN.
  3. TBL > ULN (ellei se johdu Gilbertin oireyhtymästä).
  4. Hb
  5. Glykoitu hemoglobiini (HbA1C) > 10,5 % seulontakäynnillä mitattuna.

• Kaikkien määrättyjen tai reseptivapaiden lääkkeiden käyttö, mukaan lukien antasidien, kipulääkkeiden (muut kuin parasetamoli/asetaminofeeni), yrttilääkkeet, mega-annos vitamiinit (20–600-kertainen suositeltu päiväannos) ja kivennäisaineet, joiden puoliintumisaika on 2 viikkoa tai 5 ennen IMP:n ensimmäiseen antoon (päivä 1) (sen mukaan kumpi on pidempi). Alla on lisäselvityksiä tietyistä lääkkeistä:

  1. Koehenkilöt voivat ottaa tavanomaisia ​​määrättyjä lääkkeitä tai mitä tahansa muita lääkkeitä, jotka otetaan lääkärin neuvosta, lukuun ottamatta systeemisiä kortikosteroideja. Heidän olisi pitänyt olla vakaalla lääkehoidolla ilman muutoksia aineissa tai annoksissa vähintään 4 viikkoa ennen tutkimukseen osallistumista. Seuraavan/edellisen titrausannoksen annoksen muuttaminen 2 viikon sisällä seulontakäynnistä on hyväksyttävää.
  2. Kaikki seerumin kreatiniinia muuttavat lääkkeet, mukaan lukien amfoterisiini, simetidiini, klofibraatti, dronedaroni, ketokonatsoli, probenesidi, ranolatsiini, trimetopriimi, aminoglykosidit tai kefalosporiinit, ovat kiellettyjä 1 kuukauden aikana ennen seulontakäyntiä.
  3. Insuliinin käyttö on kielletty.