Molekulární účinky apremilastu v synovii pacientů s psoriatickou artritidou (MEAS)

1. ÚVOD 1.1 SOUVISLOSTI Psoriáza a psoriatická artritida Psoriáza je chronické recidivující imunologicky zprostředkované kožní onemocnění projevující se červenými šupinatými plaky, které postihuje asi 1–3 % populace (odkaz 1–3). U 10 až 20 % lidí s psoriázou se může vyvinout artropatie, která postihuje malé nebo velké klouby symetrickým nebo asymetrickým způsobem (odkaz 4). Psoriatická artritida (PsA) je po revmatoidní artritidě druhou nejčastější zánětlivou artritidou a představuje 10 % až 15 % pacientů navštěvujících kliniky časné artritidy (odkaz 5).

   PsA je heterogenní onemocnění postihující 0,3 až 1 % populace (odkaz 6). a nedávné důkazy ukázaly významné postižení, pokud tento stav není adekvátně léčen. Asi 15–35 % mělo výrazná omezení své funkční kapacity. Navíc pacienti s PsA mají zvýšené riziko mortality ve srovnání s běžnou populací. U pacientů s PsA mužů a žen byla pozorována 59% a 65% zvýšená úmrtnost (odkaz 7).

   K léčbě PsA se široce používají různé systémové léčby, jako je sulfasalazin, leflunomid, metotrexát a biologická léčiva (odkaz 8), ale ne všichni pacienti na tyto léčby reagují nebo je tolerují. Navíc ne všechny projevy PsA (jako jsou klouby, daktylitida, pokožka hlavy, entezitida nebo nehty) mohou reagovat stejně dobře.

   Apremilast Mechanismus účinku a indikace Otezla (apremilast) je inovativní perorální malomolekulární inhibitor fosfodiesterázy (PDE) 4, který působí intracelulárně a moduluje síť prozánětlivých a protizánětlivých mediátorů (odkaz 9,10). PDE4 je cyklický adenosinmonofosfát (cAMP)-specifická PDE a je dominantní PDE v zánětlivých buňkách. Inhibice PDE4 zvyšuje intracelulární hladiny cAMP, což zase snižuje zánětlivou odpověď modulací exprese tumor nekrotizujícího faktoru alfa (TNF-a), interleukinu (IL)-23, IL-17 a dalších prozánětlivých cytokinů. Zvýšení cAMP také zvyšuje protizánětlivé cytokiny. Tyto pro- a protizánětlivé mediátory se podílejí na psoriáze a PsA. Mezi prozánětlivé mediátory, které jsou upregulovány v PsA, patří cytokiny TNF-α, IL-1, IL-6 a IL-8 a chemokiny monocytární chemotaktický protein-1 a makrofágový zánětlivý protein-1 beta (odkaz 9, 11-13,17).

   Na základě těchto účinků byl apremilast vyvinut pro použití při léčbě různých imunitně zprostředkovaných zánětlivých stavů, jako je psoriáza a PsA, a je zkoumán u Behçetovy choroby. Celkem 4 089 pacientů bylo vystaveno apremilastu v různých indikacích, včetně 1 945 pacientů v klinickém programu PsA fáze 3 (program PALACE) (odkaz 14). a 1 184 pacientů v klinickém programu III. fáze psoriázy (program ESTEEM) (odkaz 15, 16).

   Otezla byl v Evropě schválen v lednu 2015 pro léčbu aktivního PsA, samostatně nebo v kombinaci s chorobu modifikujícími antirevmatickými léky (DMARD), u dospělých pacientů, kteří neměli adekvátní odpověď nebo kteří netolerovali předchozí léčbu DMARD (Ref. 17). Ve stejné době byl přípravek Otezla schválen pro léčbu středně těžké až těžké chronické ložiskové psoriázy u dospělých pacientů (≥ 18 let), kteří nereagovali na jinou systémovou terapii, včetně cyklosporinu, methotrexátu, nebo kteří ji mají kontraindikaci nebo ji netolerují. nebo psoralen a ultrafialové-A světlo. Doporučená dávka je 30 mg dvakrát denně po úvodní 5denní titrační fázi. Otezla se podává perorálně bez ohledu na jídlo.

   Souhrn údajů o účinnosti a bezpečnosti Účinnost a bezpečnost apremilastu při léčbě pacientů s aktivním PsA, kteří byli nedostatečně kontrolováni DMARDs a/nebo biologickými látkami, byla prokázána ve 3 multicentrických, randomizovaných, dvojitě zaslepených, placebem kontrolovaných studiích (PALACE 1, 2 a 3) (ref. 6,13,14,17). Výsledky těchto studií ukázaly, že léčba apremilasem s nebo bez souběžných DMARD ve srovnání s placebem s nebo bez souběžných DMARD vedla k většímu zlepšení známek a symptomů PsA a konkrétněji daktylitidy a entezitidy u pacientů s těmito již existujícími příznaky, a tato zlepšení byla trvalá. V klinických studiích s apremilastem se většina nejčastějších nežádoucích účinků vyskytla během prvních 2 týdnů léčby a měla tendenci časem vymizet při pokračujícím dávkování. Nejčastěji pozorovanými nežádoucími účinky vedoucími k přerušení po 16 týdnech léčby přípravkem Otezla 30 mg dvakrát denně byly nauzea, průjem a bolest hlavy. Nedávno byly publikovány zprávy o sebevražedných myšlenkách a depresích, které si vyžádaly důslednější hodnocení poměru riziko: přínos a monitorování (odkaz 18).

   1.2 ODŮVODNĚNÍ STUDIE Psoriatická artritida je chronické zánětlivé onemocnění, které vede k poškození funkce a snížení kvality života. Naštěstí lepší znalosti o mechanismech onemocnění katalyzovaly rychlý vývoj účinných cílených terapií tohoto onemocnění (odkaz 19).

   Naše laboratoř získala mezinárodní uznání v hodnocení transkriptomických vzorců synoviálních biopsií od pacientů s artritidou. Naše práce vedla nejen k identifikaci chorobně specifických molekulárních vzorů v synoviální tkáni od pacientů s časnou revmatoidní artritidou (RA) (Ref.20,21), a k vývoji diagnostické soupravy (Rheumakit®), ale také k identifikace synoviálních markerů závažnosti onemocnění a špatné odpovědi na terapii u časné RA (odkaz 22). Kromě toho jsme pomocí vzorků longitudinální synoviální biopsie odebraných prospektivně pacientům před a 3 měsíce po zahájení terapie byli schopni identifikovat synoviální molekulární cíle několika terapií RA: metotrexát, tocilizumab, adalimumab a také rituximab (odkaz 23- 26). Zatímco blokáda TNF snižuje expresi genů zapojených do buněčné proliferace u RA synovitidy, jiná léčiva vyvolávají velmi podobné molekulární změny v RA synovii, charakterizované snížením aktivace T buněk závislé na IL6 (odkaz 26).

   V tomto projektu chceme porovnat globální molekulární profily up-nebo down-regulované u synovitidy u pacientů s psoriatickou artritidou před a po cílené terapii. Tento projekt využívá našich bohatých zkušeností v oblasti molekulárního profilování synoviálních biopsií a hodnocení odpovědí na biologické agens (odkaz 20-26).

2. STUDIJNÍ OTÁZKA A CÍLE 2.1 STUDIJNÍ OTÁZKA Máme v úmyslu zhodnotit globální transkriptomické účinky Apremilastu (Otezla®) v synoviálních biopsiích od pacientů s psoriatickou artritidou dosud neléčených DMARD a biologicky dosud neléčených pacientů, získaných před a 24 týdnů po zahájení léčby.

Identifikace synoviálních účinků terapie Apremilastem u psoriatické artritidy bude krokem vpřed v pochopení nejen mechanismu účinku léku v místě zánětu, ale také v identifikaci molekulárních vzorců spojených s dobrou odpovědí na terapii. Hlavní výhodou našeho přístupu ve srovnání s jinými studiemi biomarkerů je, že používáme synoviální materiál jako takový, a nikoli periferní krev, která je vzdálenější lokalitou z hlediska buněčných cílů léku.

2.2 STUDIJNÍ CÍLE

Primární cíl Vyhodnotit globální transkriptomické účinky apremilastu v synoviálních biopsiích pacientů s PsA naivním DMARD (cs a b), získaných před a 24 týdnů po léčbě apremilastem.

Sekundární cíl Korelovat molekulární účinky terapie apremilastem s klinickou a ultrazvukovou odpovědí, se zvláštní pozorností na klouby, entézu.

Vyhodnoťte klinickou odpověď ve W24 pomocí kritérií odpovědi ACR20/50/70.

Identifikujte kandidátní synoviální markery/dráhy spojené s odpovědí na apremilast u PsA korelací molekulárních signálů na začátku s klinickou odpovědí pozorovanou ve 24. týdnu.

2.3 DÉLKA STUDIA Délka studia je 36 měsíců. Screeningová fáze: až 4 týdny Aktivní léčba: 24 týdnů Doba sledování: 4 týdny

• Začátek promítání: říjen 2020
• Odhadované zařazení prvního pacienta (FPI): listopad 2020
• Odhadované poslední zařazení pacienta (LPI): leden 2022
• Odhadovaná poslední návštěva pacienta (LPLV): prosinec 2022
• Shrnutí publikace: březen 2023
• Závěrečná zpráva: květen 2023