Molekylära effekter av Apremilast i synovium hos patienter med psoriasisartrit (MEAS)

1. INTRODUKTION 1.1 BAKGRUND Psoriasis och psoriasisartrit Psoriasis är en kroniskt återfallande immunologiskt medierad hudsjukdom som manifesterar sig som röda fjällande plack, som drabbar cirka 1-3 % av befolkningen.(ref.1-3). Tio till 20 % av personerna med psoriasis kan utveckla en artropati, som påverkar små eller stora leder på ett symmetriskt eller asymmetriskt sätt (ref.4). Psoriasisartrit (PsA) är den näst vanligaste inflammatoriska artriten efter reumatoid artrit, och står för 10 % till 15 % av patienterna som går på kliniker för tidiga artriter (ref.5).

   PsA är en heterogen sjukdom som drabbar 0,3 till 1 % av befolkningen (ref. 6) och nya bevis visade betydande funktionshinder om detta tillstånd inte behandlas adekvat. Cirka 15-35 % hade markanta begränsningar av sin funktionsförmåga. Dessutom har patienter med PsA en ökad dödlighetsrisk jämfört med den allmänna befolkningen. En 59 och 65 % ökad dödlighet sågs bland manliga respektive kvinnliga PsA-patienter (ref.7).

   Olika systemiska behandlingar som sulfasalazin, leflunomid, metotrexat och biologiska läkemedel används i stor utsträckning för att behandla PsA (ref.8) men inte alla patienter svarar på eller tolererar dessa behandlingar. Dessutom kan inte alla manifestationer av PsA (som leder, daktylit, hårbotten, entesit eller naglar) svara lika bra.

   Apremilast Verkningsmekanism och indikationer Otezla (apremilast) är en innovativ oral småmolekylär hämmare av fosfodiesteras (PDE) 4 som verkar intracellulärt för att modulera ett nätverk av pro- och antiinflammatoriska mediatorer (ref.9,10). PDE4 är en cyklisk adenosinmonofosfat (cAMP)-specifik PDE och är den dominerande PDE i inflammatoriska celler. Hämning av PDE4 höjer intracellulära cAMP-nivåer, vilket i sin tur nedreglerar det inflammatoriska svaret genom att modulera uttrycket av tumörnekrosfaktor alfa (TNF-α), interleukin (IL)-23, IL-17 och andra pro-inflammatoriska cytokiner. Förhöjning av cAMP ökar också antiinflammatoriska cytokiner. Dessa pro- och antiinflammatoriska mediatorer har varit inblandade i psoriasis och PsA. De proinflammatoriska mediatorerna som är uppreglerade i PsA inkluderar cytokinerna TNF-α, IL-1, IL-6 och IL-8, och kemokinerna monocyt kemotaktisk protein-1 och makrofaginflammatoriskt protein-1 beta (ref.9, 11-13,17).

   Baserat på dessa effekter har apremilast utvecklats för användning vid behandling av olika immunmedierade inflammatoriska tillstånd som psoriasis och PsA och den är under utredning vid Behçets sjukdom. Totalt 4 089 patienter har exponerats för apremilast över flera indikationer, inklusive 1 945 patienter i det kliniska PsA-fas 3-programmet (PALACE-programmet)(Ref.14) och 1 184 patienter i det kliniska fas III-programmet för psoriasis (ESTEEM-programmet) (Ref.15,16).

   Otezla godkändes i Europa i januari 2015 för behandling av aktiv PsA, ensamt eller i kombination med sjukdomsmodifierande antireumatiska läkemedel (DMARDs), hos vuxna patienter som har haft ett otillräckligt svar eller som har varit intoleranta mot en tidigare DMARD-behandling (ref. 17). Samtidigt godkändes Otezla för behandling av måttlig till svår kronisk plackpsoriasis hos vuxna patienter (≥18 år) som inte svarade på, eller som har en kontraindikation för eller är intoleranta mot annan systemisk behandling inklusive ciklosporin, metotrexat eller psoralen och ultraviolett-A-ljus. Den rekommenderade dosen är 30 mg två gånger dagligen efter en initial upptitreringsfas på 5 dagar. Otezla administreras oralt, utan hänsyn till måltider.

   Sammanfattning av effekt- och säkerhetsdata Effekt och säkerhet för apremilast vid behandling av patienter med aktiv PsA som var otillräckligt kontrollerade av DMARDs och/eller biologiska läkemedel har visats i 3 multicenter, randomiserade, dubbelblinda, placebokontrollerade studier (PALACE) 1, 2 och 3) (Ref. 6,13,14,17). Resultat från dessa prövningar visade att apremilastbehandling med eller utan samtidiga DMARDs, jämfört med placebo med eller utan samtidiga DMARDs, resulterade i större förbättring av tecknen och symtomen på PsA och mer specifikt i daktylit och entesit hos patienter med dessa redan existerande symtom, och dessa förbättringar bibehölls. I kliniska prövningar med apremilast inträffade majoriteten av de vanligaste biverkningarna inom de första 2 veckorna av behandlingen och tenderade att försvinna med tiden med fortsatt dosering. De vanligaste observerade biverkningarna som ledde till att behandlingen avbröts efter 16 veckors behandling med Otezla 30 mg två gånger dagligen var illamående, diarré och huvudvärk. Nyligen har rapporter om självmordstankar och depression publicerats, vilket föranlett en mer rigorös utvärdering av risk: nytta och övervakning (Ref.18).

   1.2 STUDIERINGSBOK Psoriasisartrit är en kronisk inflammatorisk sjukdom som leder till nedsatt funktion och minskad livskvalitet. Lyckligtvis har förbättrad kunskap om sjukdomsmekanismer katalyserat snabb utveckling av effektiva riktade terapier för denna sjukdom (Ref.19).

   Vårt laboratorium har vunnit internationellt erkännande vid utvärdering av transkriptomiska mönster av synovialbiopsier från patienter med artrit. Vårt arbete ledde inte bara till identifiering av sjukdomsspecifika molekylära mönster i ledvävnad från patienter med tidig reumatoid artrit (RA) (Ref.20,21), och utvecklingen av ett diagnostiskt kit (Rheumakit®), utan också till identifiering av synoviala markörer för sjukdomens svårighetsgrad och dåligt svar på terapi vid tidig RA (Ref.22). Dessutom, med hjälp av longitudinella synovialbiopsiprover insamlade prospektivt hos patienter före och 3 månader efter behandlingsstart, kunde vi identifiera synoviala molekylära mål för flera terapier vid RA: metotrexat, tocilizumab, adalimumab och även rituximab (Ref.23- 26). Medan TNF-blockad minskar uttrycket av gener involverade i cellproliferation i RA-synovit, inducerar de andra läkemedlen mycket liknande molekylära förändringar i RA-synovium, kännetecknade av en minskning av IL6-beroende T-cellsaktivering (Ref.26).

   I det aktuella projektet vill vi jämföra globala molekylära profiler upp- eller nedreglerade vid synovit hos patienter med psoriasisartrit, före och efter riktad terapi. Detta projekt drar fördel av vår starka erfarenhet inom området molekylär profilering av synovialbiopsier och utvärdering av svar på biologiska agens (Ref.20-26).

2. STUDIEFRÅGA OCH MÅL 2.1 STUDIEFRÅGA Vi avser att utvärdera de globala transkriptomiska effekterna av Apremilast (Otezla®) i synovialbiopsier från DMARD-naiva och biologisknaiva patienter med psoriasisartrit, erhållna före och 24 veckor efter behandlingsstart.

Identifiering av de synoviala effekterna av Apremilast-terapi vid psoriasisartrit kommer att vara ett steg framåt för att förstå inte bara läkemedlets verkningssätt på inflammationsstället, utan också i identifieringen av molekylära mönster som är förknippade med bra svar på terapi. Den största fördelen med vårt tillvägagångssätt jämfört med andra biomarkörstudier är att vi använder synovialt material som sådant, och inte perifert blod, vilket är en mer avlägsen plats när det gäller cellulära mål för läkemedlet.

2.2 STUDIENS MÅL

Primärt mål Att utvärdera de globala transkriptomiska effekterna av apremilast i synovialbiopsier av DMARD (cs och b) naiva PsA-patienter, erhållna före och 24 veckor efter apremilastbehandling.

Sekundärt mål Att korrelera de molekylära effekterna av apremilastterapi till kliniskt svar och ultraljudssvar, med särskild uppmärksamhet på leder, entes.

Utvärdera kliniskt svar vid W24, genom att använda ACR20/50/70 svarskriterier.

Identifiera synoviala kandidatmarkörer/vägar associerade med svar på apremilast i PsA genom att korrelera molekylära signaler vid baslinjen med det kliniska svaret som observerades vecka 24.

2.3 STUDIETID Studietiden är 36 månader. Screeningsfas: upp till 4 veckor Aktiv behandling: 24 veckor Uppföljningsperiod: 4 veckor

• Visningsperioden börjar: oktober 2020
• Beräknad första patientinkludering (FPI): november 2020
• Beräknad senaste patientinkludering (LPI): januari 2022
• Uppskattat senaste patientbesök (LPLV): december 2022
• Publikationssammanfattning: mars 2023
• Slutrapport: maj 2023