건선성 관절염 환자의 윤활막에서 Apremilast의 분자적 효과 (MEAS)

1. 서론 1.1 배경 건선 및 건선성 관절염 건선은 인구의 약 1-3%에 영향을 미치는 붉은 인설 판으로 나타나는 만성 재발 면역학적 매개 피부 질환입니다(ref.1-3). 건선 환자의 10~20%는 작은 관절이나 큰 관절에 대칭 또는 비대칭 방식으로 영향을 미치는 관절병증을 일으킬 수 있습니다(ref.4). 건선성 관절염(PsA)은 류마티스 관절염에 이어 두 번째로 흔한 염증성 관절염으로, 초기 관절염 클리닉에 다니는 환자의 10~15%를 차지합니다(ref.5).

   PsA는 인구의 0.3~1%에 영향을 미치는 이질적인 질병입니다(ref.6). 최근 증거에 따르면 이 상태를 적절하게 치료하지 않으면 상당한 장애가 있는 것으로 나타났습니다. 약 15-35%는 기능적 능력에 현저한 제한이 있었습니다. 또한 PsA 환자는 일반 인구에 비해 사망 위험이 증가합니다. 남성과 여성 PsA 환자에서 각각 59%와 65% 증가된 사망률이 관찰되었습니다(ref.7).

   설파살라진, 레플루노마이드, 메토트렉세이트 및 생물학적 제제와 같은 다양한 전신 치료법이 PsA를 치료하는 데 널리 사용되지만(참고 문헌 8) 모든 환자가 이러한 치료법에 반응하거나 내약성이 있는 것은 아닙니다. 또한 PsA의 모든 증상(예: 관절, 지염, 두피, 골부착염 또는 손발톱)이 똑같이 잘 반응하는 것은 아닙니다.

   아프레밀라스트 작용기전 및 적응증 오테즐라(아프레밀라스트)는 세포 내에서 프로- 및 항-염증 매개체 네트워크를 조절하는 혁신적인 경구용 소분자 포스포디에스테라제(PDE) 4 억제제이다(참고문헌 9,10). PDE4는 cAMP(cyclic adenosine monophosphate) 특이 PDE이며 염증 세포에서 우세한 PDE입니다. PDE4의 억제는 세포내 cAMP 수준을 상승시키고, 이는 종양 괴사 인자 알파(TNF-α), 인터류킨(IL)-23, IL-17 및 기타 전 염증성 사이토카인의 발현을 조절함으로써 염증 반응을 하향 조절합니다. cAMP의 상승은 또한 항염증성 사이토카인을 증가시킵니다. 이러한 프로 및 항염증 매개체는 건선 및 PsA와 관련이 있습니다. PsA에서 상향 조절되는 전염증성 매개체에는 사이토카인 TNF-α, IL-1, IL-6 및 IL-8, 케모카인 단핵구 화학주성 단백질-1 및 대식세포 염증성 단백질-1 베타가 포함됩니다(참고문헌 9, 11-13,17).

   이러한 효과를 바탕으로 아프레밀라스트는 건선 및 PsA와 같은 다양한 면역매개 염증성 질환의 치료에 사용하기 위해 개발되었으며 베체트병에 대한 연구가 진행 중이다. 총 4,089명의 환자가 PsA 3상 임상 프로그램(PALACE 프로그램)의 1,945명의 환자를 포함하여 여러 적응증에 걸쳐 아프레밀라스트에 노출되었습니다(Ref.14). 및 건선 3상 임상 프로그램(ESTEEM 프로그램)의 1,184명의 환자(Ref.15,16).

   오테즐라는 2015년 1월 유럽에서 반응이 불충분하거나 이전 DMARD 요법에 내약성이 없는 성인 환자의 활성 PsA 단독 또는 DMARD와 병용 요법으로 승인되었습니다(Ref. 17). 동시에 오테즐라는 사이클로스포린, 메토트렉세이트를 포함한 다른 전신 요법에 반응하지 않거나 금기 사항이 있거나 내약성이 없는 성인 환자(18세 이상)의 중등도에서 중증 만성 판상 건선 치료제로 승인됐다. 또는 솔라렌 및 자외선-A 광. 권장 용량은 5일의 초기 상향 적정 단계 이후 1일 2회 30mg입니다. Otezla는 식사와 관계없이 구두로 투여됩니다.

   효능 및 안전성 데이터 요약 DMARD 및/또는 생물학적 제제로 적절하게 조절되지 않는 활동성 PsA 환자 치료에서 아프레밀라스트의 효능 및 안전성은 3개의 다기관, 무작위배정, 이중맹검, 위약 대조 임상시험(PALACE)에서 입증되었습니다. 1, 2, 3) (참조. 6,13,14,17). 이들 시험의 결과는 병용 DMARD를 포함하거나 포함하지 않는 아프레밀라스트 치료가 병용 DMARD를 포함하거나 포함하지 않는 위약과 비교하여 PsA의 징후 및 증상, 특히 이러한 기존 증상이 있는 환자의 지염 및 골부착부염에서 더 큰 개선을 가져왔다는 것을 보여주었습니다. 이러한 개선은 지속되었습니다. 아프레밀라스트 임상시험에서 가장 흔한 이상반응의 대부분은 치료 첫 2주 이내에 발생했으며 지속적인 투여로 시간이 지남에 따라 해결되는 경향이 있었습니다. 오테즐라 30mg 1일 2회 투여 16주 후 중단으로 이어진 가장 빈번하게 관찰된 이상반응은 메스꺼움, 설사, 두통이었다. 최근에 자살 생각과 우울증에 대한 보고서가 발표되어 위험에 대한 보다 엄격한 평가를 촉구했습니다: 혜택 비율 및 모니터링(참고문헌 18).

   1.2 연구 근거 건선성 관절염은 기능 장애와 삶의 질 저하로 이어지는 만성 염증성 질환입니다. 다행스럽게도 질병 메커니즘에 대한 향상된 지식은 이 질병에 대한 효과적인 표적 치료법의 신속한 개발을 촉진했습니다(참고문헌 19).

   우리 연구실은 관절염 환자의 활막 생검의 전사 패턴 평가에서 국제적인 인정을 받았습니다. 우리의 연구는 초기 류마티스 관절염(RA) 환자의 활막 조직에서 질병 특이적 분자 패턴을 식별하고(Ref.20,21) 진단 키트(Rheumakit®)를 개발할 뿐만 아니라 초기 RA에서 질병 중증도 및 치료에 대한 빈약한 반응의 윤활막 마커 식별(Ref. 22). 또한 치료 시작 전과 치료 시작 3개월 후 환자에게서 전향적으로 수집한 종방향 활막 생검 샘플을 사용하여 류마티스 관절염에 대한 몇 가지 요법의 활막 분자 표적을 식별할 수 있었습니다. 26) TNF 차단이 RA 활막염에서 세포 증식에 ​​관여하는 유전자의 발현을 감소시키는 반면, 다른 약물은 IL6 의존성 T 세포 활성화의 감소를 특징으로 하는 RA 활막에서 매우 유사한 분자 변화를 유도합니다(참고문헌 26).

   현재 프로젝트에서 우리는 표적 치료 전후에 건선성 관절염 환자의 윤활막염에서 상향 또는 하향 조절된 글로벌 분자 프로파일을 비교하고자 합니다. 이 프로젝트는 활막 생검의 분자 프로파일링 분야와 생물학적 작용제에 대한 반응 평가 분야에서 우리의 강력한 경험을 활용합니다(Ref.20-26).

2. 연구 질문 및 목적 2.1 연구 질문 우리는 치료 시작 전과 24주 후에 획득한 건선성 관절염이 있는 DMARD-나이브 및 생물학적-나이브 환자의 윤활막 생검에서 Apremilast(Otezla®)의 전체 전사체 효과를 평가하려고 합니다.

건선성 관절염에서 아프레밀라스트 요법의 활막 효과를 확인하는 것은 염증 부위에서 약물의 작용 방식을 이해하는 것뿐만 아니라 치료에 대한 좋은 반응과 관련된 분자 패턴을 확인하는 데 있어 한 걸음 더 나아갈 것입니다. 다른 바이오마커 연구와 비교하여 우리 접근 방식의 주요 장점은 약물의 세포 표적 측면에서 더 먼 위치인 말초 혈액이 아닌 활막 물질을 그 자체로 사용한다는 것입니다.

2.2 연구 목표

1차 목적 아프레밀라스트 요법 전 및 요법 후 24주에 얻은 DMARD(cs 및 b) 나이브 PsA 환자의 윤활막 생검에서 아프레밀라스트의 전체 전사체 효과를 평가합니다.

2차 목표 아프레밀라스트 요법의 분자 효과를 임상 및 초음파 반응과 연관시키고 관절에 대한 특정 주의를 기울이기 위해 enthesis.

ACR20/50/70 반응 기준을 사용하여 W24에서 임상 반응을 평가합니다.

베이스라인에서 분자 신호를 24주차에 관찰된 임상 반응과 연관시켜 PsA에서 아프레밀라스트에 대한 반응과 관련된 후보 윤활막 마커/경로를 식별합니다.

2.3 연구 기간 연구 기간은 36개월입니다. 스크리닝 단계: 최대 4주 적극적인 치료: 24주 추적 기간: 4주

• 상영 기간 시작: 2020년 10월
• 추정 첫 환자 포함(FPI): 2020년 11월
• 예상 마지막 환자 포함(LPI): 2022년 1월
• 예상 마지막 환자 마지막 방문(LPLV): 2022년 12월
• 출판 요약: 2023년 3월
• 최종 보고서: 2023년 5월