Apremilastin molekyylivaikutukset nivelpsoriaasin potilaiden synoviumissa (MEAS)

1. JOHDANTO 1.1 TAUSTA Psoriasis ja nivelpsoriaasi Psoriaasi on krooninen uusiutuva immunologisesti välittyvä ihosairaus, joka ilmenee punaisina hilseilevinä plakkeina ja jota esiintyy noin 1-3 %:lla väestöstä (viite 1-3). 10–20 %:lle psoriaasia sairastavista voi kehittyä artropatia, joka vaikuttaa pieniin tai suuriin niveliin symmetrisesti tai epäsymmetrisesti (viite 4). Psoriaattinen niveltulehdus (PsA) on toiseksi yleisin tulehduksellinen niveltulehdus nivelreuman jälkeen, ja sen osuus on 10–15 % varhaisen niveltulehduksen klinikoilla käyvistä potilaista (viite 5).

   PsA on heterogeeninen sairaus, joka vaikuttaa 0,3–1 %:iin väestöstä (viite 6) ja viimeaikaiset todisteet osoittivat merkittävän vamman, jos tätä tilaa ei hoideta riittävästi. Noin 15-35 %:lla oli selkeitä toimintakyvyn rajoituksia. Lisäksi PsA-potilailla on suurempi kuolleisuusriski verrattuna yleiseen väestöön. PsA-potilaiden miesten ja naisten kuolleisuus lisääntyi 59 % ja 65 % (viite 7).

   PsA:n hoitoon käytetään laajalti erilaisia ​​systeemisiä hoitoja, kuten sulfasalatsiinia, leflunomidia, metotreksaattia ja biologisia aineita (viite 8), mutta kaikki potilaat eivät reagoi näihin hoitoihin tai siedä niitä. Lisäksi kaikki PsA:n ilmenemismuodot (kuten nivelet, sormitulehdus, päänahka, entesiitti tai kynnet) eivät välttämättä reagoi yhtä hyvin.

   Apremilast Vaikutusmekanismi ja käyttöaiheet Otezla (apremilast) on innovatiivinen oraalinen pienimolekyylinen fosfodiesteraasi (PDE) 4:n estäjä, joka toimii solunsisäisesti sääteleen pro- ja anti-inflammatoristen välittäjien verkostoa (viite 9,10). PDE4 on sykliselle adenosiinimonofosfaatille (cAMP) spesifinen PDE ja hallitseva PDE tulehdussoluissa. PDE4:n esto nostaa solunsisäistä cAMP-tasoa, mikä puolestaan ​​vaimentaa tulehdusvastetta moduloimalla tuumorinekroositekijä alfan (TNF-a), interleukiini (IL)-23, IL-17 ja muiden tulehdusta edistävien sytokiinien ilmentymistä. cAMP:n kohoaminen lisää myös anti-inflammatorisia sytokiinejä. Nämä pro- ja anti-inflammatoriset välittäjät ovat osallisina psoriaasissa ja PsA:ssa. PsA:n tulehdusta edistäviin välittäjiin kuuluvat sytokiinit TNF-α, IL-1, IL-6 ja IL-8 sekä kemokiinit monosyyttien kemotaktinen proteiini-1 ja makrofagien tulehduksellinen proteiini-1 beeta (viite 9, 11-13,17).

   Näiden vaikutusten perusteella apremilastia on kehitetty käytettäväksi erilaisten immuunivälitteisten tulehdustilojen, kuten psoriaasin ja PsA:n, hoitoon, ja sitä tutkitaan Behçetin taudissa. Yhteensä 4 089 potilasta on altistunut apremilastille useissa käyttöaiheissa, mukaan lukien 1 945 potilasta PsA-vaiheen 3 kliinisessä ohjelmassa (PALACE-ohjelma) (Ref.14) ja 1 184 potilasta psoriaasin vaiheen III kliinisessä ohjelmassa (ESTEEM-ohjelma) (Ref.15,16).

   Otezla hyväksyttiin Euroopassa tammikuussa 2015 aktiivisen PsA:n hoitoon yksinään tai yhdessä sairautta modifioivien reumalääkkeiden (DMARD) kanssa aikuispotilailla, joilla ei ole ollut riittävä vaste tai jotka eivät ole sietäneet aiempaa DMARD-hoitoa (viite. 17). Samaan aikaan Otezla hyväksyttiin keskivaikean tai vaikean kroonisen läiskäpsoriaasin hoitoon aikuispotilailla (≥18-vuotiaat), jotka eivät reagoineet muuhun systeemiseen hoitoon tai joilla on vasta-aihe tai jotka eivät siedä sitä, mukaan lukien syklosporiini ja metotreksaatti. tai psoraleeni ja ultravioletti-A-valo. Suositeltu annos on 30 mg kahdesti vuorokaudessa 5 päivän alkutitrausvaiheen jälkeen. Otezla annetaan suun kautta aterioista riippumatta.

   Yhteenveto tehosta ja turvallisuudesta Apremilastin teho ja turvallisuus hoidettaessa potilaita, joilla on aktiivinen PsA ja joita ei saatu riittävästi hallintaan DMARD-lääkkeillä ja/tai biologisilla lääkkeillä, on osoitettu kolmessa monikeskustutkimuksessa, satunnaistetussa, kaksoissokkoutetussa, lumekontrolloidussa tutkimuksessa (PALACE). 1, 2 ja 3) (viite 6,13,14,17). Näiden tutkimusten tulokset osoittivat, että apremilast-hoito samanaikaisten DMARD-lääkkeiden kanssa tai ilman niitä, verrattuna plaseboon samanaikaisten DMARD-lääkkeiden kanssa tai ilman, paransi PsA:n merkkejä ja oireita ja erityisesti daktyliittia ja entesiittiä potilailla, joilla oli näitä jo olemassa olevia oireita. ja nämä parannukset säilyivät. Apremilastilla tehdyissä kliinisissä tutkimuksissa suurin osa yleisimmistä haittavaikutuksista ilmaantui kahden ensimmäisen hoitoviikon aikana, ja niillä oli taipumus hävitä ajan myötä annostelua jatkettaessa. Yleisimmin havaitut haittavaikutukset, jotka johtivat hoidon lopettamiseen 16 viikon Otezla 30 mg kahdesti vuorokaudessa hoidon jälkeen, olivat pahoinvointi, ripuli ja päänsärky. Äskettäin on julkaistu raportteja itsemurha-ajatuksista ja masennuksesta, mikä on vaatinut tiukempaa riski-hyötysuhteen ja seurannan arviointia (viite 18).

   1.2 TUTKIMUKSEN PERUSTELUT Nivelpsoriaasi on krooninen tulehdussairaus, joka johtaa toimintahäiriöihin ja elämänlaadun heikkenemiseen. Onneksi parantunut tietämys sairauden mekanismeista on katalysoinut tehokkaiden kohdennettujen hoitojen nopeaa kehitystä tähän sairauteen (viite 19).

   Laboratoriomme on saavuttanut kansainvälistä tunnustusta niveltulehduspotilaiden synoviaalisten biopsioiden transkriptomisten mallien arvioinnissa. Työmme ei johtanut ainoastaan ​​taudille spesifisten molekyylimallien tunnistamiseen varhaista nivelreumaa (RA) sairastavien potilaiden nivelkudoksessa (viite 20,21) ja diagnostisen pakkauksen (Rheumakit®) kehittämiseen, vaan myös taudin vakavuuden ja huonon hoitovasteen tunnistaminen varhaisessa nivelreumassa (viite 22). Lisäksi käyttämällä pitkittäissuuntaisia ​​nivelkalvon biopsianäytteitä, jotka kerättiin prospektiivisesti potilailta ennen hoidon aloittamista ja 3 kuukautta hoidon aloittamisen jälkeen, pystyimme tunnistamaan useiden nivelreuman hoitojen synoviaaliset molekyylikohteet: metotreksaatti, tosilitsumabi, adalimumabi ja myös rituksimabi (viite 23-). 26). Vaikka TNF-salpaus vähentää solujen lisääntymiseen osallistuvien geenien ilmentymistä RA-synoviitissa, muut lääkkeet indusoivat hyvin samanlaisia ​​molekyylimuutoksia RA-nivelkalvossa, jolle on tunnusomaista IL6-riippuvaisen T-soluaktivaation väheneminen (viite 26).

   Tässä projektissa haluamme verrata globaaleja molekyyliprofiileja ylös- tai alaspäin säädeltyinä nivelpsoriaasista kärsivien potilaiden niveltulehduksessa ennen ja jälkeen kohdennetun hoidon. Tässä projektissa hyödynnetään vahvaa kokemustamme synoviaalisten biopsioiden molekyyliprofiloinnin ja biologisten tekijöiden vasteiden arvioinnin alalla (Ref.20-26).

2. TUTKIMUSKYSYMYS JA TAVOITTEET 2.1 TUTKIMUSKYSYMYS Aiomme arvioida Apremilastin (Otezla®) maailmanlaajuisia transkriptomisia vaikutuksia synoviaalisista biopsioista DMARD-hoitoa aiemmin saaneilta ja biologisesti saamattomilta nivelpsoriaasin potilailta, jotka on otettu ennen hoidon aloittamista ja 24 viikkoa hoidon aloittamisen jälkeen.

Apremilast-hoidon synoviaalisten vaikutusten tunnistaminen nivelpsoriaasissa on askel eteenpäin paitsi lääkkeen vaikutustavan ymmärtämisessä tulehduskohdassa myös molekyylikuvioiden tunnistamisessa, jotka liittyvät hyvään hoitovasteeseen. Lähestymistapamme tärkein etu muihin biomarkkeritutkimuksiin verrattuna on, että käytämme synoviaalimateriaalia sellaisenaan, emme perifeeristä verta, joka on syrjäisempi sijainti lääkkeen solukohteiden kannalta.

2.2 TUTKIMUKSEN TAVOITTEET

Ensisijainen tavoite Arvioida apremilastin yleiset transkriptoimisvaikutukset DMARD-potilaiden (cs ja b) nivelkalvobiopsioissa, jotka eivät ole saaneet aiemmin hoitamattomia PsA-potilaita ennen apremilastihoitoa ja 24 viikkoa sen jälkeen.

Toissijainen tavoite Korreloida apremilast-hoidon molekulaariset vaikutukset kliiniseen ja ultraäänivasteeseen kiinnittäen erityistä huomiota niveliin ja intohimoon.

Arvioi kliininen vaste klo 24 käyttämällä ACR20/50/70 vastekriteerejä.

Tunnista ehdokkaat synoviaaliset markkerit/reitit, jotka liittyvät apremilastin vasteeseen PsA:ssa korreloimalla lähtötilanteessa olevia molekyylisignaaleja viikolla 24 havaittuun kliiniseen vasteeseen.

2.3 OPINTOJEN KESTO Opintojen kesto on 36 kuukautta. Seulontavaihe: jopa 4 viikkoa Aktiivinen hoito: 24 viikkoa Seurantajakso: 4 viikkoa

• Seulontajakso alkaa: lokakuussa 2020
• Arvioitu ensimmäinen potilasluettelo (FPI): marraskuu 2020
• Arvioitu viimeinen potilaan sisällyttäminen (LPI): tammikuu 2022
• Arvioitu viimeinen potilaan viimeinen käynti (LPLV): joulukuu 2022
• Julkaisuyhteenveto: maaliskuu 2023
• Loppuraportti: toukokuu 2023