Molekulare Wirkungen von Apremilast in der Synovium von Patienten mit Psoriasis-Arthritis (MEAS)

1. EINFÜHRUNG 1.1 HINTERGRUND Psoriasis und Psoriasis-Arthritis Psoriasis ist eine chronisch rezidivierende, immunologisch vermittelte Hauterkrankung, die sich als rote schuppige Plaques manifestiert und etwa 1-3 % der Bevölkerung betrifft (Ref. 1-3). Zehn bis 20 % der Menschen mit Psoriasis können eine Arthropathie entwickeln, die kleine oder große Gelenke symmetrisch oder asymmetrisch betrifft (Ref. 4). Psoriasis-Arthritis (PsA) ist die zweithäufigste entzündliche Arthritis nach rheumatoider Arthritis und macht 10 % bis 15 % der Patienten aus, die Kliniken für frühe Arthritis aufsuchen (Ref. 5).

   PsA ist eine heterogene Krankheit, die 0,3 bis 1 % der Bevölkerung betrifft (Ref. 6) und neuere Beweise zeigten eine erhebliche Behinderung, wenn dieser Zustand nicht angemessen behandelt wird. Etwa 15-35 % hatten deutliche Einschränkungen ihrer Leistungsfähigkeit. Darüber hinaus haben Patienten mit PsA im Vergleich zur Allgemeinbevölkerung ein erhöhtes Mortalitätsrisiko. Bei männlichen bzw. weiblichen PsA-Patienten wurde eine um 59 bzw. 65 % erhöhte Sterblichkeitsrate beobachtet (Ref. 7).

   Verschiedene systemische Behandlungen wie Sulfasalazin, Leflunomid, Methotrexat und Biologika werden häufig zur Behandlung von PsA eingesetzt (Ref. 8), aber nicht alle Patienten sprechen auf diese Behandlungen an oder vertragen sie. Darüber hinaus reagieren möglicherweise nicht alle Manifestationen von PsA (wie Gelenke, Daktylitis, Kopfhaut, Enthesitis oder Nägel) gleich gut.

   Apremilast Wirkmechanismus und Indikationen Otezla (Apremilast) ist ein innovativer oraler niedermolekularer Inhibitor der Phosphodiesterase (PDE) 4 , der intrazellulär wirkt, um ein Netzwerk entzündungsfördernder und entzündungshemmender Mediatoren zu modulieren (Ref. 9, 10). PDE4 ist eine für zyklisches Adenosinmonophosphat (cAMP) spezifische PDE und ist die dominante PDE in Entzündungszellen. Die Hemmung von PDE4 erhöht die intrazellulären cAMP-Spiegel, was wiederum die Entzündungsreaktion herunterreguliert, indem es die Expression von Tumornekrosefaktor alpha (TNF-α), Interleukin (IL)-23, IL-17 und anderen entzündungsfördernden Zytokinen moduliert. Eine Erhöhung von cAMP erhöht auch entzündungshemmende Zytokine. Diese pro- und entzündungshemmenden Mediatoren wurden mit Psoriasis und PsA in Verbindung gebracht. Zu den entzündungsfördernden Mediatoren, die bei PsA hochreguliert werden, gehören die Zytokine TNF-α, IL-1, IL-6 und IL-8 sowie die Chemokine Monozyten-chemotaktisches Protein-1 und Makrophagen-Entzündungsprotein-1 beta (Ref. 9, 11-13,17).

   Auf der Grundlage dieser Wirkungen wurde Apremilast zur Behandlung verschiedener immunvermittelter entzündlicher Erkrankungen wie Psoriasis und PsA entwickelt und wird derzeit bei Morbus Behçet untersucht. Insgesamt 4.089 Patienten wurden Apremilast in mehreren Indikationen ausgesetzt, darunter 1.945 Patienten im klinischen PsA-Phase-3-Programm (PALACE-Programm) (Ref. 14). und 1.184 Patienten im klinischen Psoriasis-Phase-III-Programm (ESTEEM-Programm) (Ref. 15, 16).

   Otezla wurde in Europa im Januar 2015 für die Behandlung von aktiver PsA allein oder in Kombination mit krankheitsmodifizierenden Antirheumatika (DMARDs) bei erwachsenen Patienten zugelassen, die auf eine vorherige DMARD-Therapie unzureichend angesprochen oder diese nicht vertragen haben (Ref. 17). Gleichzeitig wurde Otezla für die Behandlung von mittelschwerer bis schwerer chronischer Plaque-Psoriasis bei erwachsenen Patienten (≥ 18 Jahre) zugelassen, die auf eine andere systemische Therapie, einschließlich Ciclosporin, Methotrexat, nicht ansprachen, eine Kontraindikation dafür haben oder eine solche nicht vertragen oder Psoralen und Ultraviolett-A-Licht. Die empfohlene Dosis beträgt 30 mg zweimal täglich nach einer anfänglichen Auftitrationsphase von 5 Tagen. Otezla wird unabhängig von den Mahlzeiten oral verabreicht.

   Zusammenfassung der Daten zur Wirksamkeit und Sicherheit Die Wirksamkeit und Sicherheit von Apremilast bei der Behandlung von Patienten mit aktiver PsA, die mit DMARDs und/oder Biologika unzureichend eingestellt waren, wurde in 3 multizentrischen, randomisierten, doppelblinden, placebokontrollierten Studien (PALACE 1, 2 und 3) (Ref. 6,13,14,17). Die Ergebnisse dieser Studien zeigten, dass die Behandlung mit Apremilast mit oder ohne begleitende DMARDs im Vergleich zu Placebo mit oder ohne begleitende DMARDs zu einer stärkeren Verbesserung der Anzeichen und Symptome von PsA und insbesondere von Daktylitis und Enthesitis bei Patienten mit diesen vorbestehenden Symptomen führte, und diese Verbesserungen hielten an. In klinischen Studien mit Apremilast traten die meisten der häufigsten Nebenwirkungen innerhalb der ersten 2 Behandlungswochen auf und bildeten sich im Laufe der Zeit bei fortgesetzter Dosierung zurück. Die am häufigsten beobachteten Nebenwirkungen, die nach 16-wöchiger Behandlung mit Otezla 30 mg zweimal täglich zum Abbruch führten, waren Übelkeit, Durchfall und Kopfschmerzen. Kürzlich wurden Berichte über Suizidgedanken und Depressionen veröffentlicht, was zu einer strengeren Bewertung des Risiko-Nutzen-Verhältnisses und der Überwachung führte (Ref. 18).

   1.2 BEGRÜNDUNG DER STUDIE Psoriasis-Arthritis ist eine chronisch entzündliche Erkrankung, die zu Funktionsstörungen und einer reduzierten Lebensqualität führt. Glücklicherweise hat das verbesserte Wissen über die Krankheitsmechanismen die schnelle Entwicklung wirksamer gezielter Therapien für diese Krankheit beschleunigt (Ref. 19).

   Unser Labor hat internationale Anerkennung bei der Auswertung von Transkriptommustern von Synovialbiopsien von Patienten mit Arthritis erlangt. Unsere Arbeit führte nicht nur zur Identifizierung krankheitsspezifischer molekularer Muster im Synovialgewebe von Patienten mit früher rheumatoider Arthritis (RA) (Ref.20,21) und zur Entwicklung eines Diagnosekits (Rheumakit®), sondern auch zur Identifizierung synovialer Marker für die Schwere der Erkrankung und das schlechte Ansprechen auf die Therapie bei RA im Frühstadium (Ref. 22). Darüber hinaus konnten wir unter Verwendung von prospektiv bei Patienten vor und 3 Monate nach Beginn der Therapie entnommenen längsgerichteten Synovialbiopsieproben synoviale molekulare Ziele mehrerer Therapien bei RA identifizieren: Methotrexat, Tocilizumab, Adalimumab und auch Rituximab (Ref. 23- 26). Während die TNF-Blockade die Expression von Genen verringert, die an der Zellproliferation bei RA-Synovitis beteiligt sind, induzieren die anderen Medikamente sehr ähnliche molekulare Veränderungen im RA-Synovium, die durch eine Abnahme der IL6-abhängigen T-Zell-Aktivierung gekennzeichnet sind (Ref. 26).

   Im vorliegenden Projekt wollen wir globale hoch- oder herunterregulierte molekulare Profile bei Synovitis von Patienten mit Psoriasis-Arthritis vor und nach gezielter Therapie vergleichen. Dieses Projekt nutzt unsere starke Erfahrung auf dem Gebiet der molekularen Profilierung von Synovialbiopsien und der Bewertung der Reaktionen auf biologische Wirkstoffe (Ref.20-26).

2. STUDIENFRAGE UND ZIELE 2.1 STUDIENFRAGE Wir beabsichtigen, die globalen transkriptomischen Wirkungen von Apremilast (Otezla®) in Synovialbiopsien von DMARD-naiven und biologisch-naiven Patienten mit Psoriasis-Arthritis zu untersuchen, die vor und 24 Wochen nach Therapiebeginn entnommen wurden.

Die Identifizierung der synovialen Wirkungen der Apremilast-Therapie bei Psoriasis-Arthritis wird ein Schritt nach vorne sein, um nicht nur die Wirkungsweise des Medikaments am Ort der Entzündung zu verstehen, sondern auch um molekulare Muster zu identifizieren, die mit einem guten Ansprechen auf die Therapie verbunden sind. Der Hauptvorteil unseres Ansatzes im Vergleich zu anderen Biomarker-Studien besteht darin, dass wir Synovialmaterial als solches verwenden und nicht peripheres Blut, das in Bezug auf zelluläre Ziele des Arzneimittels ein weiter entfernter Ort ist.

2.2 STUDIENZIELE

Primäres Ziel: Bewertung der globalen transkriptomischen Wirkungen von Apremilast in Synovialbiopsien von DMARD (cs und b)-naiven PsA-Patienten, die vor und 24 Wochen nach der Apremilast-Therapie entnommen wurden.

Sekundäres Ziel Korrelieren der molekularen Wirkungen der Apremilast-Therapie mit dem klinischen und Ultraschall-Ansprechen, mit besonderem Augenmerk auf die Gelenke, enthesis.

Bewerten Sie das klinische Ansprechen in W24 anhand der ACR20/50/70-Ansprechkriterien.

Identifizieren Sie mögliche Synovialmarker/Signalwege im Zusammenhang mit dem Ansprechen auf Apremilast bei PsA, indem Sie die molekularen Signale zu Studienbeginn mit dem in Woche 24 beobachteten klinischen Ansprechen korrelieren.

2.3 STUDIENDAUER Die Studiendauer beträgt 36 Monate. Screeningphase: bis zu 4 Wochen Aktive Behandlung: 24 Wochen Nachbeobachtungszeitraum: 4 Wochen

• Screening-Zeitraum beginnt: Oktober 2020
• Voraussichtlicher erster Patienteneinschluss (FPI): November 2020
• Geschätzter letzter Patienteneinschluss (LPI): Januar 2022
• Geschätzter letzter Patientenbesuch (LPLV): Dezember 2022
• Veröffentlichungszusammenfassung: März 2023
• Abschlussbericht: Mai 2023