乾癬性関節炎患者の滑膜におけるアプレミラストの分子効果 (MEAS)

1. はじめに 1.1 背景 乾癬および乾癬性関節炎 乾癬は、人口の約 1 ～ 3% に影響を与える赤い鱗状斑として現れる慢性再発性免疫介在性皮膚疾患です (ref.1-3)。 乾癬患者の 10 ～ 20% が関節症を発症する可能性があり、対称的または非対称的な方法で小さな関節または大きな関節に影響を与えます (参考文献 4)。 乾癬性関節炎 (PsA) は、関節リウマチに次いで 2 番目に多い炎症性関節炎であり、早期関節炎クリニックに通う患者の 10% から 15% を占めています (参考文献 5)。

   PsA は、人口の 0.3 ～ 1% が罹患する不均一な疾患です (参考文献 6)。 そして最近の証拠は、この状態が適切に治療されない場合、重大な障害を示しました. 約 15 ～ 35% は、機能的能力の著しい制限がありました。 さらに、PsA 患者は、一般集団と比較して死亡リスクが高くなります。 男性と女性の PsA 患者では、それぞれ 59% と 65% の死亡率の増加が見られました (参考文献 7)。

   スルファサラジン、レフルノミド、メトトレキサート、生物製剤などのさまざまな全身治療が PsA の治療に広く使用されていますが (参考文献 8)、すべての患者がこれらの治療に反応したり、許容したりするわけではありません。 さらに、PsA のすべての症状 (関節、指炎、頭皮、付着部炎、または爪など) が等しく良好に反応するとは限りません。

   アプレミラスト 作用機序と適応症 オテズラ（アプレミラスト）は、ホスホジエステラーゼ（PDE）4の革新的な経口低分子阻害剤であり、細胞内で作用して炎症促進性および抗炎症性メディエーターのネットワークを調節します（参考文献9、10）。 PDE4 は、環状アデノシン一リン酸 (cAMP) 特異的な PDE であり、炎症細胞における主要な PDE です。 PDE4 の阻害は細胞内 cAMP レベルを上昇させ、腫瘍壊死因子アルファ (TNF-α)、インターロイキン (IL)-23、IL-17、およびその他の炎症誘発性サイトカインの発現を調節することにより、炎症反応を下方制御します。 cAMP の上昇は、抗炎症性サイトカインも増加させます。 これらの炎症促進性および抗炎症性メディエーターは、乾癬および PsA に関与しています。 PsA でアップレギュレートされる炎症性メディエーターには、サイトカインの TNF-α、IL-1、IL-6、および IL-8、ならびにケモカインの単球走化性タンパク質-1 およびマクロファージ炎症性タンパク質-1 ベータが含まれます (参考文献 9、 11-13,17)。

   これらの効果に基づいて、アプレミラストは、乾癬や PsA などのさまざまな免疫介在性炎症状態の治療に使用するために開発されており、ベーチェット病で調査中です。 PsAフェーズ3臨床プログラム（PALACEプログラム）の1,945人の患者を含む、合計4,089人の患者が複数の適応症にわたってアプレミラストにさらされています（参照14） 乾癬第III相臨床プログラム（ESTEEMプログラム）の1,184人の患者（参照15、16）。

   Otezla は 2015 年 1 月にヨーロッパで、単独または疾患修飾性抗リウマチ薬 (DMARD) と組み合わせて、不十分な反応を示した成人患者または以前の DMARD 治療に耐えられなかった成人患者の活性型 PsA の治療薬として承認されました (参考文献17)。 同時に、オテズラは、シクロスポリン、メトトレキサートを含む他の全身療法に反応しなかった、禁忌である、または不耐性の成人患者 (18 歳以上) の中等度から重度の慢性尋常性乾癬の治療薬として承認されました。またはソラレンと紫外光。 推奨用量は、5 日間の初期漸増段階の後、1 日 2 回 30 mg です。 オテズラは、食事に関係なく経口投与されます。

   有効性および安全性データの概要 DMARDs および/または生物学的製剤によって十分に制御されていない活動性 PsA 患者の治療におけるアプレミラストの有効性と安全性は、3 つの多施設無作為化二重盲検プラセボ対照試験 (PALACE 1、2、および 3) (参照。 6,13,14,17)。 これらの試験の結果は、DMARDの併用または非併用のプラセボと比較して、DMARDの併用または非併用のアプレミラスト治療が、PsAの徴候および症状、より具体的には、これらの既存の症状を有する患者の指炎および腱鞘炎の大幅な改善をもたらすことを示しました。そして、これらの改善は持続されました。 アプレミラストを用いた臨床試験では、最も一般的な副作用の大部分は治療の最初の2週間以内に発生し、継続的な投与により時間の経過とともに解決する傾向がありました. オテズラ 30 mg を 1 日 2 回投与して 16 週間後に中止に至る最も頻繁に観察された副作用は、吐き気、下痢、頭痛でした。 最近、自殺念慮とうつ病の報告が発表され、リスク対ベネフィット比とモニタリングのより厳密な評価が求められています (参考文献 18)。

   1.2 研究の根拠 乾癬性関節炎は慢性炎症性疾患であり、機能障害と生活の質の低下をもたらします。 幸いなことに、疾患メカニズムに関する知識の向上により、この疾患に対する効果的な標的療法の急速な開発が促進されました (参考文献 19)。

   私たちの研究室は、関節炎患者からの滑膜生検のトランスクリプトームパターンの評価において国際的な認知を得ています。 私たちの研究は、早期関節リウマチ (RA) 患者の滑膜組織における疾患特異的な分子パターンの同定 (参考文献 20、21)、および診断キット (Rheumakit®) の開発につながっただけでなく、初期のRAにおける疾患の重症度および治療に対する反応不良の滑膜マーカーの同定（参考文献22）。 さらに、治療開始前と開始後 3 か月の患者から前向きに収集された縦方向の滑膜生検サンプルを使用して、RA のいくつかの治療法の滑膜分子標的を特定することができました。 26). TNF 遮断は RA 滑膜炎の細胞増殖に関与する遺伝子の発現を減少させるが、他の薬剤は RA 滑膜に非常に類似した分子変化を誘発し、IL6 依存性 T 細胞活性化の減少を特徴とする (参考文献 26)。

   現在のプロジェクトでは、標的療法の前後で、乾癬性関節炎患者の滑膜炎で上方制御または下方制御された全体的な分子プロファイルを比較したいと考えています。 このプロジェクトは、滑膜生検の分子プロファイリング、および生物学的因子に対する反応の評価の分野における当社の豊富な経験を活用しています (Ref.20-26)。

2. 研究の質問と目的 2.1 研究の質問 我々は、乾癬性関節炎の DMARD 未治療患者および生物学的未治療患者から得られた滑膜生検におけるアプレミラスト (Otezla®) の全体的なトランスクリプトーム効果を評価するつもりであり、治療開始前および治療開始後 24 週間で得られた。

乾癬性関節炎におけるアプレミラスト療法の滑膜効果の同定は、炎症部位での薬物の作用機序の理解だけでなく、治療への良好な反応に関連する分子パターンの同定においても前進するでしょう。 他のバイオマーカー研究と比較した私たちのアプローチの主な利点は、薬物の細胞標的に関してより離れた場所である末梢血ではなく、滑膜材料をそのまま使用することです。

2.2 研究の目的

主な目的 DMARD (cs および b) ナイーブ PsA 患者の滑膜生検におけるアプレミラストの全体的なトランスクリプトーム効果を評価すること。

副次的な目的 アプレミラスト療法の分子効果を臨床および超音波反応と相関させ、特に関節、腱付着部に注意を払うこと。

ACR20/50/70 応答基準を使用して、W24 での臨床応答を評価します。

ベースラインでの分子シグナルを 24 週目に観察された臨床反応と相関させることにより、PsA のアプレミラストへの反応に関連する候補の滑膜マーカー/経路を特定します。

2.3 研究期間 研究期間は 36 ヶ月です。 スクリーニング段階: 最大 4 週間 積極的な治療: 24 週間 フォローアップ期間: 4 週間

• 上映開始時期：2020年10月
• 推定最初の患者包含 (FPI): 2020 年 11 月
• 推定最後の患者包含 (LPI): 2022 年 1 月
• 推定最後の患者の最終訪問 (LPLV): 2022 年 12 月
• 出版物の概要: 2023 年 3 月
• 最終報告: 2023 年 5 月