Efekty molekularne apremilastu w błonie maziowej pacjentów z łuszczycowym zapaleniem stawów (MEAS)

1. WPROWADZENIE 1.1 WPROWADZENIE Łuszczyca i łuszczycowe zapalenie stawów Łuszczyca jest przewlekłą, nawracającą chorobą skóry o podłożu immunologicznym, objawiającą się czerwonymi łuszczącymi się płytkami, która dotyka około 1-3% populacji (ref. 1-3). U dziesięciu do 20% osób z łuszczycą może rozwinąć się artropatia, która atakuje małe lub duże stawy w sposób symetryczny lub asymetryczny (ref. 4). Łuszczycowe zapalenie stawów (ŁZS) jest drugim co do częstości występowania zapaleniem stawów po reumatoidalnym zapaleniu stawów, stanowiąc od 10% do 15% pacjentów zgłaszających się do poradni zajmujących się wczesnym zapaleniem stawów (ref. 5).

   PsA jest heterogenną chorobą dotykającą 0,3 do 1% populacji (ref. 6) a ostatnie dowody wykazały znaczną niepełnosprawność, jeśli ten stan nie jest odpowiednio leczony. Około 15-35% miało wyraźne ograniczenia wydolności funkcjonalnej. Ponadto pacjenci z ŁZS mają zwiększone ryzyko zgonu w porównaniu z populacją ogólną. Zaobserwowano wzrost śmiertelności odpowiednio o 59 i 65% wśród pacjentów z łuszczycowym zapaleniem stawów (ref. 7).

   W leczeniu łuszczycowego zapalenia stawów powszechnie stosuje się różne metody leczenia ogólnoustrojowego, takie jak sulfasalazyna, leflunomid, metotreksat i leki biologiczne (ref. 8), ale nie wszyscy pacjenci reagują lub tolerują te metody leczenia. Ponadto nie wszystkie objawy ŁZS (takie jak stawy, zapalenie palców, skóra głowy, zapalenie przyczepów ścięgnistych lub paznokcie) mogą reagować równie dobrze.

   Apremilast Mechanizm działania i wskazania Otezla (apremilast) to innowacyjny doustny drobnocząsteczkowy inhibitor fosfodiesterazy (PDE) 4, który działa wewnątrzkomórkowo modulując sieć mediatorów pro- i przeciwzapalnych (ref.9,10). PDE4 jest PDE specyficznym dla cyklicznego monofosforanu adenozyny (cAMP) i jest dominującym PDE w komórkach zapalnych. Hamowanie PDE4 podnosi poziomy wewnątrzkomórkowego cAMP, co z kolei zmniejsza odpowiedź zapalną poprzez modulację ekspresji czynnika martwicy nowotworu alfa (TNF-α), interleukiny (IL)-23, IL-17 i innych cytokin prozapalnych. Podwyższenie cAMP zwiększa również cytokiny przeciwzapalne. Te pro- i przeciwzapalne mediatory są zaangażowane w łuszczycę i PsA. Prozapalne mediatory, które są regulowane w górę w PsA, obejmują cytokiny TNF-α, IL-1, IL-6 i IL-8 oraz chemokiny, białko chemotaktyczne monocytów-1 i makrofagowe białko zapalne-1 beta (ref.9, 11-13,17).

   W oparciu o te efekty opracowano apremilast do stosowania w leczeniu różnych stanów zapalnych o podłożu immunologicznym, takich jak łuszczyca i ŁZS, i jest on badany w chorobie Behçeta. W sumie 4089 pacjentów otrzymało apremilast z wielu wskazań, w tym 1945 pacjentów w programie klinicznym fazy 3 ŁZS (program PALACE) (Ref. 14) i 1184 pacjentów w programie klinicznym fazy III łuszczycy (program ESTEEM) (ref. 15, 16).

   Lek Otezla został zarejestrowany w Europie w styczniu 2015 r. do leczenia aktywnego łuszczycowego zapalenia stawów, samego lub w połączeniu z lekami przeciwreumatycznymi modyfikującymi przebieg choroby (DMARD), u dorosłych pacjentów, u których wystąpiła niewystarczająca odpowiedź lub nietolerancja wcześniejszej terapii DMARD (Ref. 17). W tym samym czasie lek Otezla został dopuszczony do leczenia umiarkowanej do ciężkiej przewlekłej łuszczycy zwyczajnej plackowatej u dorosłych pacjentów (≥18 lat), u których nie wystąpiła odpowiedź na inne leczenie ogólnoustrojowe, w tym cyklosporynę, metotreksat lub które mają przeciwwskazania lub nie tolerują lub psoralen i światło ultrafioletowe-A. Zalecana dawka wynosi 30 mg dwa razy na dobę po początkowej fazie zwiększania dawki trwającej 5 dni. Otezla jest podawana doustnie, niezależnie od posiłków.

   Podsumowanie danych dotyczących skuteczności i bezpieczeństwa Skuteczność i bezpieczeństwo apremilastu w leczeniu pacjentów z aktywnym łuszczycowym zapaleniem stawów, u których leczenie lekami z grupy DMARD i (lub) lekami biologicznymi było niewystarczająco kontrolowane, wykazano w 3 wieloośrodkowych, randomizowanych, podwójnie zaślepionych badaniach kontrolowanych placebo (PALACE 1, 2 i 3) (Ref. 6,13,14,17). Wyniki tych badań wykazały, że leczenie apremilastem z towarzyszącymi lekami z grupy DMARD lub bez nich, w porównaniu z placebo z lekami z grupy DMARD lub bez, skutkowało większą poprawą objawów przedmiotowych i podmiotowych ŁZS, a dokładniej zapalenia palców i przyczepów ścięgnistych u pacjentów z tymi występującymi wcześniej objawami, i te ulepszenia zostały utrzymane. W badaniach klinicznych apremilastu większość najczęstszych działań niepożądanych wystąpiła w ciągu pierwszych 2 tygodni leczenia i miała tendencję do ustępowania wraz z kontynuacją dawkowania. Najczęściej obserwowanymi działaniami niepożądanymi prowadzącymi do przerwania leczenia po 16 tygodniach leczenia produktem Otezla 30 mg dwa razy na dobę były nudności, biegunka i ból głowy. Ostatnio opublikowano doniesienia o myślach samobójczych i depresji, co skłoniło do bardziej rygorystycznej oceny stosunku ryzyka do korzyści i monitorowania (Ref. 18).

   1.2 UZASADNIENIE BADANIA Łuszczycowe zapalenie stawów jest przewlekłą chorobą zapalną, prowadzącą do upośledzenia funkcji i obniżenia jakości życia. Na szczęście lepsza wiedza na temat mechanizmów chorobowych umożliwiła szybki rozwój skutecznych terapii celowanych na tę chorobę (Ref. 19).

   Nasze laboratorium zyskało międzynarodowe uznanie w ocenie wzorców transkryptomicznych biopsji błony maziowej pacjentów z zapaleniem stawów. Nasza praca doprowadziła nie tylko do identyfikacji specyficznych dla choroby wzorców molekularnych w tkance maziowej u pacjentów z wczesnym reumatoidalnym zapaleniem stawów (RZS) (ref. 20, 21) oraz do opracowania zestawu diagnostycznego (Rheumakit®), ale także do identyfikacja maziówkowych markerów ciężkości choroby i słabej odpowiedzi na leczenie we wczesnym RZS (Ref.22). Ponadto, stosując próbki podłużnej biopsji błony maziowej pobrane prospektywnie u pacjentów przed i 3 miesiące po rozpoczęciu terapii, byliśmy w stanie zidentyfikować cele molekularne kilku terapii w RZS: metotreksatu, tocilizumabu, adalimumabu, a także rytuksymabu (Ref. 23- 26). Podczas gdy blokada TNF zmniejsza ekspresję genów zaangażowanych w proliferację komórek w zapaleniu błony maziowej RZS, inne leki indukują bardzo podobne zmiany molekularne w błonie maziowej RZS, charakteryzujące się zmniejszeniem aktywacji limfocytów T zależnej od IL6 (Ref.26).

   W obecnym projekcie chcemy porównać globalne profile molekularne regulowane w górę lub w dół w zapaleniu błony maziowej pacjentów z łuszczycowym zapaleniem stawów przed i po terapii celowanej. Projekt ten wykorzystuje nasze duże doświadczenie w dziedzinie profilowania molekularnego biopsji błony maziowej i oceny odpowiedzi na czynniki biologiczne (Ref. 20-26).

2. PYTANIE I CELE BADAWCZE 2.1 PYTANIE BADAWCZE Zamierzamy ocenić globalne efekty transkryptomiczne Apremilastu (Otezla®) w biopsjach błony maziowej od pacjentów z łuszczycowym zapaleniem stawów nieleczonych wcześniej DMARD i nieleczonych biologicznie, uzyskanych przed i 24 tygodnie po rozpoczęciu terapii.

Identyfikacja wpływu terapii apremilastem na błonę maziową w łuszczycowym zapaleniu stawów będzie krokiem naprzód w zrozumieniu nie tylko mechanizmu działania leku w miejscu zapalenia, ale także identyfikacji wzorców molekularnych związanych z dobrą odpowiedzią na terapię. Główną zaletą naszego podejścia w porównaniu z innymi badaniami biomarkerów jest to, że używamy materiału maziowego jako takiego, a nie krwi obwodowej, która jest bardziej odległą lokalizacją pod względem komórkowych celów leku.

2.2 CELE STUDIÓW

Główny cel Ocena globalnych efektów transkryptomicznych apremilastu w biopsjach błony maziowej pacjentów z DMARD (cs i b) nieleczonych wcześniej z łuszczycowym zapaleniem stawów, uzyskanych przed terapią apremilastem i 24 tygodnie po niej.

Cel drugorzędny Korelacja efektów molekularnych terapii apremilastem z odpowiedzią kliniczną i ultrasonograficzną, ze szczególnym uwzględnieniem stawów, entezy.

Ocenić odpowiedź kliniczną w T24, stosując kryteria odpowiedzi ACR20/50/70.

Zidentyfikować kandydujące markery/ścieżki maziówkowe związane z odpowiedzią na apremilast w łuszczycowym zapaleniu stawów, korelując wyjściowe sygnały molekularne z odpowiedzią kliniczną obserwowaną w 24. tygodniu.

2.3 CZAS TRWANIA STUDIÓW Czas trwania studiów wynosi 36 miesięcy. Faza przesiewowa: do 4 tygodni Aktywne leczenie: 24 tygodnie Okres obserwacji: 4 tygodnie

• Okres projekcyjny rozpocznie się: październik 2020 r
• Szacowana data włączenia pierwszego pacjenta (FPI): listopad 2020 r
• Szacowana data włączenia ostatniego pacjenta (LPI): styczeń 2022 r
• Przewidywana ostatnia wizyta pacjenta (LPLV): grudzień 2022 r
• Podsumowanie publikacji: marzec 2023 r
• Raport końcowy: maj 2023 r