Molekylær virkning af Apremilast i synovium hos patienter med psoriasisgigt (MEAS)

1. INTRODUKTION 1.1 BAGGRUND Psoriasis og psoriasisgigt Psoriasis er en kronisk recidiverende immunologisk medieret hudsygdom, der manifesterer sig som røde skællende plaques, som rammer omkring 1-3 % af befolkningen.(ref.1-3). Ti til 20 % af personer med psoriasis kan udvikle en artropati, som påvirker små eller store led på en symmetrisk eller asymmetrisk måde (ref.4). Psoriasisarthritis (PsA) er den næsthyppigste inflammatoriske arthritis efter leddegigt, der tegner sig for 10 % til 15 % af patienterne, der går til tidlige gigtklinikker (ref.5).

   PsA er en heterogen sygdom, der påvirker 0,3 til 1 % af befolkningen (ref. 6) og nyere beviser viste betydelig invaliditet, hvis denne tilstand ikke behandles tilstrækkeligt. Omkring 15-35 % havde markante begrænsninger af deres funktionsevne. Desuden har patienter med PsA en øget dødelighedsrisiko sammenlignet med den generelle befolkning. En 59 og 65 % øget dødsrate blev set blandt henholdsvis mandlige og kvindelige PsA-patienter (ref.7).

   Forskellige systemiske behandlinger såsom sulfasalazin, leflunomid, methotrexat og biologiske lægemidler er meget brugt til at behandle PsA (ref.8), men ikke alle patienter reagerer på eller tolererer disse behandlinger. Derudover kan ikke alle manifestationer af PsA (såsom led, fingerbetændelse, hovedbund, enthesitis eller negle) reagere lige godt.

   Apremilast Virkningsmekanisme og indikationer Otezla (apremilast) er en innovativ oral lille molekyle hæmmer af phosphodiesterase (PDE) 4, der virker intracellulært for at modulere et netværk af pro- og anti-inflammatoriske mediatorer (ref.9,10). PDE4 er en cyklisk adenosinmonophosphat (cAMP)-specifik PDE og er den dominerende PDE i inflammatoriske celler. Hæmning af PDE4 hæver intracellulære cAMP-niveauer, hvilket igen nedregulerer det inflammatoriske respons ved at modulere ekspressionen af ​​tumornekrosefaktor alfa (TNF-α), interleukin (IL)-23, IL-17 og andre pro-inflammatoriske cytokiner. Forhøjelse af cAMP øger også antiinflammatoriske cytokiner. Disse pro- og antiinflammatoriske mediatorer er blevet impliceret i psoriasis og PsA. De pro-inflammatoriske mediatorer, der er opreguleret i PsA, omfatter cytokinerne TNF-α, IL-1, IL-6 og IL-8, og kemokinerne monocyt kemotaktisk protein-1 og makrofag inflammatorisk protein-1 beta (ref.9, 11-13,17).

   Baseret på disse effekter er apremilast blevet udviklet til brug i behandlingen af ​​forskellige immunmedierede inflammatoriske tilstande såsom psoriasis og PsA, og det er under undersøgelse i Behçets sygdom. I alt 4.089 patienter er blevet eksponeret for apremilast på tværs af flere indikationer, herunder 1.945 patienter i det kliniske PsA fase 3-program (PALACE-programmet)(Ref.14) og 1.184 patienter i det kliniske fase III-program for psoriasis (ESTEEM-programmet)(Ref.15,16).

   Otezla blev godkendt i Europa i januar 2015 til behandling af aktiv PsA, alene eller i kombination med sygdomsmodificerende antireumatiske lægemidler (DMARDs), hos voksne patienter, som har haft et utilstrækkeligt respons, eller som har været intolerante over for en tidligere DMARD-behandling (ref. 17). Samtidig blev Otezla godkendt til behandling af moderat til svær kronisk plaque-psoriasis hos voksne patienter (≥18 år), som ikke reagerede på, eller som har en kontraindikation for eller er intolerante over for anden systemisk terapi, herunder cyclosporin, methotrexat eller psoralen og ultraviolet-A-lys. Den anbefalede dosis er 30 mg to gange dagligt efter en indledende optitreringsfase på 5 dage. Otezla indgives oralt uden hensyntagen til måltider.

   Sammenfatning af effekt- og sikkerhedsdata Effekt og sikkerhed af apremilast til behandling af patienter med aktiv PsA, som var utilstrækkeligt kontrolleret af DMARD'er og/eller biologiske lægemidler, er blevet påvist i 3 multicenter, randomiserede, dobbeltblindede, placebokontrollerede forsøg (PALACE) 1, 2 og 3) (Ref. 6,13,14,17). Resultater fra disse forsøg viste, at apremilastbehandling med eller uden samtidige DMARDs, sammenlignet med placebo med eller uden samtidige DMARDs, resulterede i større forbedring af tegn og symptomer på PsA og mere specifikt i dactylitis og enthesitis hos patienter med disse allerede eksisterende symptomer. og disse forbedringer blev opretholdt. I kliniske forsøg med apremilast forekom størstedelen af ​​de mest almindelige bivirkninger inden for de første 2 uger af behandlingen og havde en tendens til at forsvinde over tid ved fortsat dosering. De hyppigst observerede bivirkninger, der førte til seponering efter 16 ugers behandling med Otezla 30 mg to gange dagligt, var kvalme, diarré og hovedpine. For nylig er rapporter om selvmordstanker og depression blevet offentliggjort, hvilket har givet anledning til en mere rigorøs evaluering af risiko: fordele-forhold og overvågning (Ref.18).

   1.2 STUDIEBEGRUNDELSE Psoriasisgigt er en kronisk inflammatorisk sygdom, der fører til nedsat funktion og nedsat livskvalitet. Heldigvis har forbedret viden om sygdomsmekanismer katalyseret hurtig udvikling af effektive målrettede terapier for denne sygdom (Ref.19).

   Vores laboratorium har opnået international anerkendelse i evalueringen af ​​transkriptomiske mønstre af synoviale biopsier fra patienter med gigt. Vores arbejde førte ikke kun til identifikation af sygdomsspecifikke molekylære mønstre i ledvæv fra patienter med tidlig reumatoid arthritis (RA) (Ref.20,21) og udviklingen af ​​et diagnostisk kit (Rheumakit®), men også til identifikation af synoviale markører for sygdommens sværhedsgrad og dårlig respons på terapi i tidlig RA (Ref.22). Derudover var vi ved at bruge longitudinelle synoviale biopsiprøver indsamlet prospektivt hos patienter før og 3 måneder efter påbegyndelse af behandlingen i stand til at identificere synoviale molekylære mål for adskillige behandlinger i RA: methotrexat, tocilizumab, adalimumab og også rituximab (Ref.23- 26). Mens TNF-blokade nedsætter ekspression af gener involveret i celleproliferation i RA-synovitis, inducerer de andre lægemidler meget lignende molekylære ændringer i RA-synovium, karakteriseret ved et fald i IL6-afhængig T-celleaktivering (Ref.26).

   I dette projekt ønsker vi at sammenligne globale molekylære profiler op- eller nedreguleret i synovitis hos patienter med psoriasisgigt, før og efter målrettet terapi. Dette projekt udnytter vores stærke erfaring inden for molekylær profilering af synoviale biopsier og evaluering af responser på biologiske agenser (Ref.20-26).

2. STUDIESPØRGSMÅL OG MÅL 2.1 STUDIESPØRGSMÅL Vi har til hensigt at evaluere de globale transkriptomiske virkninger af Apremilast (Otezla®) i synoviale biopsier fra DMARD-naive og biologisk-naive patienter med psoriasisarthritis, opnået før og 24 uger efter behandlingsstart.

Identifikation af de synoviale virkninger af Apremilast-terapi ved psoriasisgigt vil være et skridt fremad i forståelsen af ​​ikke kun lægemidlets virkemåde på inflammationsstedet, men også i identifikation af molekylære mønstre forbundet med god respons på terapi. Den største fordel ved vores tilgang sammenlignet med andre biomarkørundersøgelser er, at vi bruger synovialt materiale som sådan og ikke perifert blod, som er et mere fjerntliggende sted med hensyn til cellulære mål for lægemidlet.

2.2 UNDERSØGELSESMÅL

Primært mål At evaluere de globale transkriptomiske virkninger af apremilast i synoviale biopsier af DMARD (cs og b) naive PsA-patienter, opnået før og 24 uger efter apremilastbehandling.

Sekundært mål At korrelere de molekylære effekter af apremilastterapi til klinisk respons og ultralydsrespons, med særlig opmærksomhed på led, entese.

Evaluer klinisk respons ved W24 ved at bruge ACR20/50/70 responskriterier.

Identificer kandidatsynoviale markører/veje forbundet med respons på apremilast i PsA ved at korrelere molekylære signaler ved baseline med det kliniske respons observeret i uge 24.

2.3 STUDIEVARIGHED Studievarigheden er 36 måneder. Screeningsfase: op til 4 uger Aktiv behandling: 24 uger Opfølgningsperiode: 4 uger

• Screeningsperioden starter: oktober 2020
• Estimeret første patientinkludering (FPI): november 2020
• Estimeret sidste patientinkludering (LPI): januar 2022
• Estimeret sidste patientbesøg (LPLV): december 2022
• Publikationsresumé: marts 2023
• Endelig rapport: maj 2023