Effetti molecolari di Apremilast nella sinovia dei pazienti con artrite psoriasica (MEAS)

1. INTRODUZIONE 1.1 BACKGROUND Psoriasi e artrite psoriasica La psoriasi è una malattia cutanea cronica recidivante immunologicamente mediata che si manifesta con placche rosse squamose, che colpisce circa l'1-3% della popolazione.(ref.1-3). Dal 10 al 20% delle persone con psoriasi può sviluppare un'artropatia, che colpisce le articolazioni piccole o grandi in modo simmetrico o asimmetrico (rif.4). L'artrite psoriasica (PsA) è la seconda artrite infiammatoria più comune dopo l'artrite reumatoide, rappresentando dal 10% al 15% dei pazienti che frequentano le prime cliniche per l'artrite (ref.5).

   La PsA è una malattia eterogenea che colpisce dallo 0,3 all'1% della popolazione (rif.6) e prove recenti hanno mostrato una disabilità significativa se questa condizione non è adeguatamente trattata. Circa il 15-35% presentava marcate limitazioni della propria capacità funzionale. Inoltre i pazienti con PsA hanno un aumentato rischio di mortalità rispetto alla popolazione generale. Un tasso di mortalità aumentato del 59% e del 65% è stato osservato rispettivamente tra i pazienti con PsA di sesso maschile e femminile (rif.7).

   Diversi trattamenti sistemici come sulfasalazina, leflunomide, metotrexato e farmaci biologici sono ampiamente usati per trattare l'AP (ref.8) ma non tutti i pazienti rispondono o tollerano questi trattamenti. Inoltre, non tutte le manifestazioni di PsA (come articolazioni, dattilite, cuoio capelluto, entesite o unghie) possono rispondere ugualmente bene.

   Apremilast Meccanismo d'azione e indicazioni Otezla (apremilast) è un innovativo inibitore orale a piccole molecole della fosfodiesterasi (PDE) 4 che agisce a livello intracellulare per modulare una rete di mediatori pro e antinfiammatori (ref.9,10). La PDE4 è una PDE specifica per l'adenosina monofosfato ciclico (cAMP) ed è la PDE dominante nelle cellule infiammatorie. L'inibizione della PDE4 eleva i livelli intracellulari di cAMP, che a sua volta regola verso il basso la risposta infiammatoria modulando l'espressione del fattore di necrosi tumorale alfa (TNF-α), interleuchina (IL)-23, IL-17 e altre citochine pro-infiammatorie. L'aumento di cAMP aumenta anche le citochine antinfiammatorie. Questi mediatori pro e antinfiammatori sono stati implicati nella psoriasi e nella PsA. I mediatori pro-infiammatori che sono sovraregolati nella PsA includono le citochine TNF-α, IL-1, IL-6 e IL-8 e le chemochine proteina chemiotattica dei monociti-1 e proteina infiammatoria dei macrofagi-1 beta (ref.9, 11-13,17).

   Sulla base di questi effetti, l'apremilast è stato sviluppato per l'uso nel trattamento di varie condizioni infiammatorie immuno-mediate come la psoriasi e l'AP ed è in fase di studio per la malattia di Behçet. Un totale di 4.089 pazienti è stato esposto ad apremilast per più indicazioni, inclusi 1.945 pazienti nel programma clinico di fase 3 della PsA (programma PALACE)(Rif.14) e 1.184 pazienti nel programma clinico di Fase III per la psoriasi (programma ESTEEM) (Ref.15,16).

   Otezla è stato approvato in Europa nel gennaio 2015 per il trattamento della PsA attiva, da solo o in combinazione con farmaci antireumatici modificanti la malattia (DMARD), in pazienti adulti che hanno avuto una risposta inadeguata o che sono stati intolleranti a una precedente terapia con DMARD (Rif. 17). Allo stesso tempo, Otezla è stato approvato per il trattamento della psoriasi cronica a placche da moderata a grave in pazienti adulti (≥18 anni) che non hanno risposto o che hanno una controindicazione o sono intolleranti ad altre terapie sistemiche tra cui ciclosporina, metotrexato o psoralene e luce ultravioletta-A. La dose raccomandata è di 30 mg due volte al giorno dopo una fase iniziale di titolazione di 5 giorni. Otezla viene somministrato per via orale, indipendentemente dai pasti.

   Riassunto dei dati di efficacia e sicurezza L'efficacia e la sicurezza di apremilast nel trattamento di pazienti con PsA attiva non adeguatamente controllati da DMARD e/o farmaci biologici sono state dimostrate in 3 studi multicentrici, randomizzati, in doppio cieco, controllati con placebo (PALACE 1, 2 e 3) (rif. 6,13,14,17). I risultati di questi studi hanno mostrato che il trattamento con apremilast con o senza DMARD concomitanti, rispetto al placebo con o senza DMARD concomitanti, ha portato a un miglioramento maggiore dei segni e dei sintomi dell'AP e più specificamente della dattilite e dell'entesite nei pazienti con questi sintomi preesistenti, e questi miglioramenti sono stati sostenuti. Negli studi clinici con apremilast, la maggior parte delle reazioni avverse più comuni si è verificata entro le prime 2 settimane di trattamento e tendeva a risolversi nel tempo continuando la somministrazione. Le reazioni avverse più frequentemente osservate che hanno portato all'interruzione dopo 16 settimane di trattamento con Otezla 30 mg due volte al giorno sono state nausea, diarrea e cefalea. Recentemente, sono stati pubblicati rapporti di ideazione suicidaria e depressione, che richiedono una valutazione più rigorosa del rischio: rapporto beneficio e monitoraggio (Rif.18).

   1.2 RAZIONALE DELLO STUDIO L'artrite psoriasica è una malattia infiammatoria cronica, che porta a una funzione compromessa ea una ridotta qualità della vita. Fortunatamente, una migliore conoscenza dei meccanismi della malattia ha catalizzato il rapido sviluppo di efficaci terapie mirate per questa malattia (Ref.19).

   Il nostro laboratorio ha ottenuto riconoscimenti internazionali nella valutazione dei pattern trascrittomici delle biopsie sinoviali di pazienti con artrite. Il nostro lavoro non solo ha portato all'identificazione di modelli molecolari specifici della malattia nel tessuto sinoviale di pazienti con artrite reumatoide (AR) in fase iniziale (Ref.20,21) e allo sviluppo di un kit diagnostico (Rheumakit®), ma anche alla identificazione di marcatori sinoviali di gravità della malattia e scarsa risposta alla terapia nell'AR precoce (Ref.22). Inoltre, utilizzando campioni di biopsia sinoviale longitudinale raccolti in modo prospettico in pazienti prima e 3 mesi dopo l'inizio della terapia, siamo stati in grado di identificare i bersagli molecolari sinoviali di diverse terapie per l'AR: metotrexato, tocilizumab, adalimumab e anche rituximab (Ref.23- 26). Mentre il blocco del TNF diminuisce l'espressione dei geni coinvolti nella proliferazione cellulare nella sinovite dell'AR, gli altri farmaci inducono cambiamenti molecolari molto simili nella sinovia dell'AR, caratterizzati da una diminuzione dell'attivazione delle cellule T IL6-dipendenti (Ref.26).

   Nel presente progetto, vogliamo confrontare i profili molecolari globali up- o down-regolati nella sinovite di pazienti con artrite psoriasica, prima e dopo la terapia mirata. Questo progetto sfrutta la nostra forte esperienza nel campo del profilo molecolare delle biopsie sinoviali e della valutazione delle risposte agli agenti biologici (Ref.20-26).

2. DOMANDA DELLO STUDIO E OBIETTIVI 2.1 DOMANDA DELLO STUDIO Intendiamo valutare gli effetti trascrittomici globali di Apremilast (Otezla®) nelle biopsie sinoviali di pazienti con artrite psoriasica naïve e biologicamente naive, ottenute prima e 24 settimane dopo l'inizio della terapia.

L'identificazione degli effetti sinoviali della terapia con Apremilast nell'artrite psoriasica sarà un passo avanti nella comprensione non solo della modalità di azione del farmaco nel sito dell'infiammazione, ma anche nell'identificazione dei modelli molecolari associati a una buona risposta alla terapia. Il vantaggio principale del nostro approccio rispetto ad altri studi sui biomarcatori è che utilizziamo materiale sinoviale in quanto tale e non sangue periferico, che è una posizione più remota in termini di bersagli cellulari del farmaco.

2.2 OBIETTIVI DI STUDIO

Obiettivo primario Valutare gli effetti trascrittomici globali di apremilast nelle biopsie sinoviali di pazienti affetti da PsA naïve con DMARD (cs e b), ottenute prima e 24 settimane dopo la terapia con apremilast.

Obiettivo Secondario Correlare gli effetti molecolari della terapia con apremilast alla risposta clinica ed ecografica, con particolare attenzione alle articolazioni, entesi.

Valutare la risposta clinica a S24, utilizzando i criteri di risposta ACR20/50/70.

Identificare marcatori/percorsi sinoviali candidati associati alla risposta all'apremilast nella PsA correlando i segnali molecolari al basale con la risposta clinica osservata alla settimana 24.

2.3 DURATA DELLO STUDIO La durata dello studio è di 36 mesi. Fase di screening: fino a 4 settimane Trattamento attivo: 24 settimane Periodo di follow-up: 4 settimane

• Il periodo di screening inizierà: ottobre 2020
• Inclusione stimata del primo paziente (FPI): novembre 2020
• Stima dell'ultima inclusione del paziente (LPI): gennaio 2022
• Stima dell'ultima visita del paziente (LPLV): dicembre 2022
• Sintesi della pubblicazione: marzo 2023
• Rapporto finale: maggio 2023