Udržovací terapie talazoparibem u trojnásobně negativního karcinomu prsu

Kritéria pro zařazení:

1. Histologicky nebo cytologicky potvrzená TNBC pacienti, kteří dostávají chemoterapii první nebo druhé linie pro recidivující, metastazující nebo neresekovatelné onemocnění. Triple-negativní karcinom prsu je definován jako ER negativní, PR negativní a HER2 negativní stav receptoru

   • ER a PR negativní definované jako IHC jaderné barvení < 1 % AND

   • HER2 negativní definovaný jako:

     1. IHC 0, 1+ bez ISH OR
     2. IHC 2+ a ISH neamplifikované (průměrný počet kopií genu HER2 < 4 signály/buňku při použití ISH s jednou sondou nebo poměr HER2/CEP17 < 2,0 a průměrný počet kopií genu HER2 < 4 signály/buňku při ISH s duální sondou) NEBO
     3. ISH neamplifikovaná bez IHC
2. Pacientky ve věku ≥ 19 let

3. Pacienti na chemoterapii první nebo druhé linie na bázi platiny (cisplatina nebo karboplatina) pro rekurentní, metastatické nebo neresekovatelné TNBC vykazující citlivost na platinu během chemoterapie

   • Chemoterapie na bázi platiny může být buď monoterapie, nebo kombinovaná dubletová chemoterapie karboplatiny nebo cisplatiny s následujícími kombinačními partnery: paklitaxel, docetaxel, gemcitabin, eribulin, vinorelbin, kapecitabin a nab-paclitaxel.
   • U pacientky, která se recidivovala do 12 měsíců po poslední dávce (neo)adjuvantní chemoterapie pro operabilní stadium karcinomu prsu, bude (neo)adjuvantní chemoterapie považována za jednu linii chemoterapie.
   • Kombinovaná cílená terapie včetně bevacizumabu bude povolena, ale před randomizací by měla být vysazena.

   Citlivost na platinu se určuje následovně:

   • Zbývající stabilní onemocnění po 6 dávkách třikrát týdně nebo 18 dávkách léčby na bázi platiny týdně (stabilní onemocnění po 6 cyklech)
   • Stav úplné nebo částečné odpovědi po 4-6 dávkách třikrát týdně nebo 12-18 týdenních dávkách chemoterapie na bázi platiny (částečná nebo úplná odpověď po 4-6 cyklech)
4. Pacienti, kteří mohou podstoupit test zárodečné mutace BRCA1/2 nebo pacienti s dříve známým stavem zárodečné mutace BRCA1/2.
5. Poskytnutí informovaného souhlasu před jakýmikoli postupy specifickými pro studii
6. Měřitelné onemocnění a/nebo neměřitelné nebo žádné známky onemocnění hodnocené na začátku pomocí CT, jak je definováno v RECIST 1.1
7. Pacientky, které dostávaly platinu jako potenciálně kurativní léčbu předchozí rakoviny (např. rakoviny vaječníků) nebo jako adjuvantní/neoadjuvantní léčbu rakoviny prsu, jsou způsobilé, pokud mezi poslední dávkou kurativní léčby na bázi platiny a zahájením léčby platinou uplynulo alespoň 12 měsíců. - chemoterapie pro recidivující, metastazující nebo neresekovatelný karcinom prsu.
8. Stav výkonu ECOG 0 nebo 1
9. Přiměřená orgánová funkce během 14 dnů před zařazením do léčby A. Absolutní počet neutrofilů (ANC) ≥ 1500 buněk/mm3 B. Krevní destičky ≥ 100 000 buněk/mm3 C. Hemoglobin ≥ 9,0 g/dl bez krevních transfuzí (balené červené krvinky) v posledních 7 dnů D. Bilirubin ≤ 2,0 x ULN E. AST (SGOT) ≤ 3 x ULN (5,0 x ULN v případě jaterních metastáz) F. ALT (SGPT) ≤ 3 x ULN (5,0 x ULN v případě jaterních metastáz) G. Kreatinin clearance ≥ 30 ml/min vypočtená pomocí Cockcroft-Gaultovy rovnice nebo sérový kreatinin ≤ 1,5 ULN
10. 12svodový elektrokardiogram (EKG) s normálním průběhem nebo neklinicky významnými změnami, které nevyžadují lékařský zásah
11. QTc interval ≤470 ms a bez historie Torsades de pointes

12. Netěhotné nebo kojící, fertilní pacientky musí používat účinnou antikoncepci 2 týdny před, během a 7 měsíců po dokončení studijní léčby

    • Plodná pacientka, jejíž výsledek testu moči nebo těhotenského testu v séru byl negativní do 72 hodin po první dávce. Pokud jsou výsledky testu pozitivní nebo nepotvrzující negativní, měl by být proveden těhotenský test v séru.
    • Plodné ženy jsou povinny používat správnou antikoncepci (popsaná v 11.13 části) během klinických studií a až sedm měsíců po konečném podání, nebo souhlasí s chirurgickou neplodností nebo s ukončením heterosexuálního sexu.

    Definice neplodných žen je následující a ženy, které nespadají do této kategorie, jsou považovány za fertilní ženy.

    • Ženy, které podstoupily operaci neplodnosti (oboustranná resekce vejcovodů, bilaterální ooforektomie nebo resekce dělohy)
    • Ženy ve věku 55 let nebo starší, které nemají přirozenou menstruaci déle než 12 měsíců před náhodným přidělením
    • Ženy ve věku do 55 let bez přirozené menstruace a s koncentrací folikulárního hormonu v menopauze (FSH) 30 IU/l (nebo splňují standardy postmenopauzálního období v místní laboratoři) po dobu delší než 12 měsíců před randomizací
13. Žádné další souběžné závažné a/nebo nekontrolované onemocnění, které by mohlo ohrozit účast ve studii
14. Přiměřená doba vymytí léčby před zařazením je nižší než Doba vymytí léčby Velký chirurgický zákrok ≥ 4 týdny Radiační terapie ≥ 4 týdny (pokud paliativní stereotaktická radiační terapie ≥ 2 týdny)
15. U pacientů s mutacemi zárodečné linie BRCA1/2 jsou pacienti, u kterých je použití inhibitorů PARP mimo tuto klinickou studii po léčbě platinovou chemoterapií nevhodné, nemožné nebo obtížně proveditelné z důvodu odmítnutí pacientem, posouzeno zkoušejícím nebo pacientem za různé důvody (včetně ekonomických důvodů)

Kritéria vyloučení:

1. Progrese nádoru mezi zahájením chemoterapie na bázi platiny pro rekurentní, metastazující nebo neresekabilní TNBC a randomizací.
2. Závažné srdeční onemocnění (např. nekontrolovaná hypertenze, městnavé srdeční selhání, ventrikulární arytmie, aktivní ischemická choroba srdeční, infarkt myokardu během posledního roku)
3. Současné aktivní onemocnění jater nebo žlučových cest (kromě Gilbertova syndromu, asymptomatických žlučových kamenů, jaterních metastáz nebo stabilního chronického onemocnění jater podle hodnocení zkoušejícího).
4. Jakákoli předchozí léčba inhibitorem PARP, včetně talazoparibu
5. Nejsou povoleny klinicky významné nekontrolované zdravotní stavy, které by omezovaly schopnost dodržovat postupy studie, a jakýkoli jiný zdravotní stav, který pacienta vystavuje nepřijatelnému riziku toxicity.
6. Přítomnost symptomatických metastáz do CNS nebo metastáz do CNS, které vyžadují lokální terapii zaměřenou na CNS (jako je radioterapie nebo chirurgický zákrok). Pacienti s léčenými mozkovými metastázami by měli být neurologicky stabilní (po dobu 4 týdnů po léčbě a před zařazením do studie) a bez steroidní terapie přesahující fyziologickou dávku (> 10 mg prednisolonu/den) po dobu alespoň 2 týdnů před podáním studovaného léku.
7. Současné užívání známých silných inhibitorů CYP3A4/5, jako je ketokonazol, itrakonazol, ritonavir, indinavir, saquinavir, telithromycin, klarithromycin a nelfinavir.
8. Známá aktivní infekce hepatitidou B nebo C
9. Významně změněný mentální stav znemožňující pochopení studie nebo psychologické, rodinné, sociologické nebo geografické podmínky, které potenciálně brání dodržování protokolu studie a plánu sledování.
10. Mnohočetné primární malignity během 5 let, kromě adekvátně resekovaného nemelanomového kožního karcinomu, kurativně léčeného in-situ onemocnění, jiných solidních tumorů kurativně léčených nebo kontralaterálního karcinomu prsu.
11. Pacienti neschopní polykat perorálně podávanou medikaci a pacienti s gastrointestinálními poruchami, které pravděpodobně interferují s absorpcí studované medikace.
12. Pacientky, které jsou těhotné nebo kojící nebo plánují otěhotnět během plánovaného období klinického hodnocení od screeningové návštěvy do 7 měsíců po posledním podání léku.
13. Předchozí alogenní transplantace kostní dřeně.
14. Pacienti se známou přecitlivělostí na talazoparib nebo na kteroukoli pomocnou látku přípravku.
15. Pacienti, kteří dostali živou atenuovanou vakcinaci 30 dnů před prvním podáním studovaného léku
16. Nevyřešená systémová aktivní infekce
17. Pacienti s infekcí HIV v anamnéze