Terapia podtrzymująca talazoparybem w potrójnie ujemnym raku piersi

Kryteria przyjęcia:

1. Histologicznie lub cytologicznie potwierdzeni pacjenci z TNBC otrzymujący chemioterapię pierwszego lub drugiego rzutu z powodu nawracającej, przerzutowej lub nieoperacyjnej choroby. Potrójnie ujemny rak piersi definiuje się jako ER-ujemny, PR-ujemny i HER2-ujemny status receptora

   • ER i PR ujemne zdefiniowano jako barwienie jądrowe IHC < 1% ORAZ

   • HER2 ujemny zdefiniowany jako:

     1. IHC 0, 1+ bez ISH LUB
     2. IHC 2+ i ISH bez amplifikacji (średnia liczba kopii genu HER2 < 4 sygnały/komórkę przy użyciu ISH z pojedynczą sondą lub stosunek HER2/CEP17 < 2,0 i średnia liczba kopii genu HER2 < 4 sygnały/komórkę w ISH z podwójną sondą) LUB
     3. ISH bez amplifikacji bez IHC
2. Pacjentki w wieku ≥19 lat

3. Pacjenci poddawani chemioterapii pierwszego lub drugiego rzutu opartej na platynie (cisplatyna lub karboplatyna) z powodu nawracającego, przerzutowego lub nieoperacyjnego TNBC wykazującego wrażliwość na platynę podczas chemioterapii

   • Chemioterapia oparta na platynie może być monoterapią lub dwulekową chemioterapią skojarzoną karboplatyny lub cisplatyny z następującymi partnerami skojarzonymi: paklitaksel, docetaksel, gemcytabina, erybulina, winorelbina, kapecytabina i nab-paklitaksel.
   • W przypadku pacjentki, u której doszło do nawrotu w ciągu 12 miesięcy po ostatniej dawce chemioterapii (neo)adjuwantowej z powodu operacyjnego raka piersi, chemioterapia (neo)adjuwantowa będzie traktowana jako jedna linia chemioterapii.
   • Skojarzone środki terapii celowanej, w tym bewacyzumab, będą dozwolone, ale należy je odstawić przed randomizacją.

   Czułość platyny określa się w następujący sposób:

   • Utrzymująca się stabilizacja choroby po 6 dawkach trzytygodniowych lub 18 dawkach tygodniowych terapii opartej na platynie (stabilizacja choroby po 6 cyklach)
   • Pozostała całkowita lub częściowa odpowiedź po 4-6 dawkach co trzy tygodnie lub 12-18 cotygodniowych dawkach chemioterapii opartej na związkach platyny (częściowa lub całkowita odpowiedź po 4-6 cyklach)
4. Pacjenci, którzy mogą otrzymać test mutacji germinalnej BRCA1/2 lub pacjenci z wcześniej znanym statusem mutacji germinalnej BRCA1/2.
5. Zapewnienie świadomej zgody przed jakimikolwiek procedurami związanymi z badaniem
6. Mierzalna choroba i/lub niemierzalne lub brak dowodów na chorobę oceniane na początku badania za pomocą tomografii komputerowej zgodnie z RECIST 1.1
7. Pacjenci, którzy otrzymywali platynę jako leczenie potencjalnie lecznicze w przypadku wcześniejszego nowotworu (np. raka jajnika) lub jako leczenie uzupełniające/neoadiuwantowe w przypadku raka piersi, kwalifikują się, jeśli upłynęło co najmniej 12 miesięcy między ostatnią dawką leczniczego leczenia opartego na platynie a rozpoczęciem leczenia platyną. chemioterapii opartej na nawrotowym, przerzutowym lub nieoperacyjnym raku piersi.
8. Stan wydajności ECOG 0 lub 1
9. Właściwa czynność narządów w ciągu 14 dni przed włączeniem do leczenia A. Bezwzględna liczba neutrofilów (ANC) ≥ 1500 komórek/mm3 B. Płytki krwi ≥ 100 000 komórek/mm3 C. Hemoglobina ≥ 9,0 g/dl bez transfuzji krwi (koncentrat krwinek czerwonych) w w ciągu ostatnich 7 dni D. Bilirubina ≤ 2,0 x GGN E. AspAT (SGOT) ≤ 3 x GGN (5,0 x GGN w przypadku przerzutów do wątroby) F. AlAT (SGPT) ≤ 3 x GGN (5,0 x GGN w przypadku przerzutów do wątroby) G. Kreatynina klirens ≥ 30 ml/min obliczony za pomocą równania Cockcrofta-Gaulta lub stężenie kreatyniny w surowicy ≤ 1,5 GGN
10. 12-odprowadzeniowy elektrokardiogram (EKG) z prawidłowym zapisem lub zmianami nieistotnymi klinicznie, które nie wymagają interwencji medycznej
11. Odstęp QTc ≤470 ms i bez historii Torsades de pointes

12. Płodne pacjentki, które nie są w ciąży ani nie karmią piersią, muszą stosować skuteczną antykoncepcję 2 tygodnie przed, w trakcie i przez 7 miesięcy po zakończeniu badania

    • Płodna pacjentka, u której wynik badania moczu lub testu ciążowego z surowicy był ujemny w ciągu 72 godzin od podania pierwszej dawki. Jeśli wyniki testu są pozytywne lub niepotwierdzająco ujemne, należy wykonać test ciążowy z surowicy.
    • Płodne kobiety są zobowiązane do stosowania właściwej antykoncepcji (opisanej w punkcie 11.13) podczas badań klinicznych i do siedmiu miesięcy po ostatnim podaniu lub wyrażenia zgody na chirurgiczną bezpłodność lub zaprzestanie uprawiania seksu heteroseksualnego.

    Definicja niepłodnych kobiet jest następująca, a kobiety, które nie mieszczą się w tej kategorii, są uważane za kobiety płodne.

    • Kobiety, które przeszły operację niepłodności (obustronna resekcja jajowodów, obustronna resekcja jajników lub resekcja macicy)
    • Kobiety w wieku 55 lat lub starsze, które nie mają naturalnej miesiączki przez ponad 12 miesięcy przed losowym przydziałem
    • Kobiety w wieku poniżej 55 lat, które nie miesiączkują naturalnie i ze stężeniem menopauzalnego hormonu folikułowego (FSH) wynoszącym 30 IU/L (lub spełniające standardy okresu pomenopauzalnego w lokalnym laboratorium) przez okres ponad 12 miesięcy przed randomizacją
13. Żadna inna współistniejąca ciężka i/lub niekontrolowana choroba medyczna, która mogłaby zagrozić uczestnictwu w badaniu
14. Odpowiedni okres wymywania leczenia przed włączeniem jest krótszy Okres wymywania leczenia Większy zabieg chirurgiczny ≥ 4 tygodnie Radioterapia ≥ 4 tygodnie (jeśli paliatywna radioterapia stereotaktyczna ≥ 2 tygodnie)
15. W przypadku pacjentów z mutacjami Germline BRCA1/2, pacjenci, u których zastosowanie inhibitorów PARP poza tym badaniem klinicznym po leczeniu chemioterapią związkami platyny jest niewłaściwe, niemożliwe lub trudne do wdrożenia z powodu odrzucenia przez pacjenta, w ocenie badacza lub pacjenta różne przyczyny (w tym ekonomiczne)

Kryteria wyłączenia:

1. Progresja nowotworu między rozpoczęciem chemioterapii opartej na platynie w przypadku nawracającego, przerzutowego lub nieoperacyjnego TNBC a randomizacją.
2. Ciężka choroba serca (np. niekontrolowane nadciśnienie, zastoinowa niewydolność serca, komorowe zaburzenia rytmu, czynna choroba niedokrwienna serca, zawał mięśnia sercowego w ciągu ostatniego roku)
3. Obecna czynna choroba wątroby lub dróg żółciowych (z wyjątkiem zespołu Gilberta, bezobjawowej kamicy żółciowej, przerzutów do wątroby lub stabilnej przewlekłej choroby wątroby według oceny badacza).
4. Jakiekolwiek wcześniejsze leczenie inhibitorem PARP, w tym talazoparybem
5. Klinicznie istotne niekontrolowane stany medyczne, które ograniczałyby zdolność do przestrzegania procedur badawczych, oraz wszelkie inne stany medyczne, które narażają pacjenta na niedopuszczalne ryzyko toksyczności, są niedozwolone.
6. Obecność objawowych przerzutów do OUN lub przerzutów do OUN wymagających terapii miejscowej ukierunkowanej na OUN (takiej jak radioterapia lub zabieg chirurgiczny). Pacjenci z leczonymi przerzutami do mózgu powinni być stabilni neurologicznie (przez 4 tygodnie po leczeniu i przed włączeniem do badania) i nie stosować sterydoterapii przekraczającej dawki fizjologiczne (> 10 mg prednizolonu/dobę) przez co najmniej 2 tygodnie przed podaniem badanego leku.
7. Jednoczesne stosowanie znanych silnych inhibitorów CYP3A4/5, takich jak ketokonazol, itrakonazol, rytonawir, indynawir, sakwinawir, telitromycyna, klarytromycyna i nelfinawir.
8. Znane czynne zakażenie wirusem zapalenia wątroby typu B lub C
9. Znacząco zmieniony stan psychiczny uniemożliwiający zrozumienie badania lub stan psychiczny, rodzinny, socjologiczny lub geograficzny potencjalnie utrudniający przestrzeganie protokołu badania i harmonogramu obserwacji.
10. Liczne pierwotne nowotwory złośliwe w ciągu 5 lat, z wyjątkiem odpowiednio wyciętego nieczerniakowego raka skóry, wyleczonej choroby in situ, innych guzów litych leczonych wyleczalnie lub raka drugiej piersi.
11. Pacjenci niezdolni do połykania leków podawanych doustnie oraz pacjenci z zaburzeniami żołądkowo-jelitowymi, które mogą zakłócać wchłanianie badanego leku.
12. Pacjentki w ciąży, karmiące piersią lub planujące zajście w ciążę w planowanym okresie badania klinicznego od wizyty przesiewowej do 7 miesięcy po ostatnim podaniu leku.
13. Przebyty allogeniczny przeszczep szpiku kostnego.
14. Pacjenci ze znaną nadwrażliwością na talazoparyb lub którąkolwiek substancję pomocniczą produktu.
15. Pacjenci, którzy otrzymali żywe atenuowane szczepionki na 30 dni przed pierwszym podaniem badanego leku
16. Nierozwiązane ogólnoustrojowe aktywne zakażenie
17. Pacjenci z historią zakażenia wirusem HIV