Terapia de manutenção com talazoparibe no câncer de mama triplo negativo

Critério de inclusão:

1. Pacientes TNBC confirmados histológica ou citologicamente recebendo quimioterapia de primeira ou segunda linha para doença recorrente, metastática ou irressecável. O câncer de mama triplo negativo é definido como ER negativo, PR negativo e status do receptor HER2 negativo

   • ER e PR negativos definidos como coloração nuclear IHC < 1% E

   • HER2 negativo definido como:

     1. IHC 0, 1+ sem ISH OU
     2. IHC 2+ e ISH não amplificado (número médio de cópias do gene HER2 < 4 sinais/célula usando ISH de sonda única ou relação HER2/CEP17 < 2,0 e número médio de cópias do gene HER2 < 4 sinais/célula em ISH de sonda dupla) OU
     3. ISH não amplificado sem IHC
2. Pacientes do sexo feminino com ≥19 anos de idade

3. Pacientes em regime de quimioterapia de primeira ou segunda linha à base de platina (cisplatina ou carboplatina) para TNBC recorrente, metastático ou irressecável mostrando sensibilidade à platina durante a quimioterapia

   • A quimioterapia à base de platina pode ser monoterapia ou quimioterapia dupla combinada de carboplatina ou cisplatina com os seguintes parceiros de combinação: Paclitaxel, Docetaxel, Gemcitabina, Eribulina, Vinorelbina, Capecitabina e Nab-paclitaxel.
   • Para o paciente que recidivou dentro de 12 meses após a última dose de quimioterapia (neo)adjuvante para câncer de mama em estágio operável, a quimioterapia (neo)adjuvante será considerada como uma linha de quimioterapia.
   • Os agentes combinados de terapia direcionada, incluindo bevacizumabe, serão permitidos, mas devem ser descontinuados antes da randomização.

   A sensibilidade da platina é determinada da seguinte forma,

   • Doença estável remanescente após 6 doses trisemanais ou 18 doses semanais de terapia à base de platina (doença estável após 6 ciclos)
   • Status de resposta completa ou parcial restante após 4-6 doses trisemanais ou 12-18 doses semanais de quimioterapia à base de platina (resposta parcial ou completa após 4-6 ciclos)
4. Pacientes que podem receber teste de mutação germinativa BRCA1/2 ou pacientes com status de mutação germinativa BRCA1/2 previamente conhecido.
5. Fornecimento de consentimento informado antes de qualquer procedimento específico do estudo
6. Doença mensurável e/ou não mensurável ou nenhuma evidência de doença avaliada na linha de base por TC conforme definido pelo RECIST 1.1
7. Pacientes que receberam platina como tratamento potencialmente curativo para um câncer anterior (por exemplo, câncer de ovário) ou como tratamento adjuvante/neoadjuvante para câncer de mama são elegíveis com pelo menos 12 meses decorridos entre a última dose do tratamento curativo à base de platina e o início do tratamento com platina baseada em quimioterapia para câncer de mama recorrente, metastático ou irressecável.
8. Status de desempenho ECOG 0 ou 1
9. Função adequada do órgão dentro de 14 dias antes da inscrição para o tratamento A. Contagem absoluta de neutrófilos (CAN) ≥ 1.500 células/mm3 B. Plaquetas ≥ 100.000 células/mm3 C. Hemoglobina ≥ 9,0 g/dL sem transfusões de sangue (concentrado de hemácias) em últimos 7 dias D. Bilirrubina ≤ 2,0 x LSN E. AST (SGOT) ≤ 3 x LSN (5,0 x LSN se metástases hepáticas) F. ALT (SGPT) ≤ 3 x LSN (5,0 x LSN se metástases hepáticas) G. Creatinina depuração ≥ 30mL/min calculado usando a equação de Cockcroft-Gault ou creatinina sérica ≤ 1,5 LSN
10. Eletrocardiograma (ECG) de 12 derivações com traçado normal ou alterações não clinicamente significativas que não requerem intervenção médica
11. Intervalo QTc ≤470 ms e sem história de Torsades de pointes

12. Não grávidas ou amamentando, pacientes férteis devem usar contracepção eficaz 2 semanas antes, durante e por 7 meses após a conclusão do tratamento do estudo

    • Uma paciente fértil cujo resultado do teste de urina ou teste de gravidez sérico foi negativo dentro de 72 horas após a primeira dose. Se os resultados do teste forem positivos ou negativos não confirmatórios, deve ser realizado um teste de gravidez sérico.
    • As mulheres férteis são obrigadas a usar contracepção adequada (inscrito na seção 11.13) durante os ensaios clínicos e até sete meses após a administração final, ou concordar em ser cirurgicamente inférteis ou parar de ter relações sexuais heterossexuais.

    A definição de mulheres inférteis é a seguinte, e as mulheres que não se enquadram nessa categoria são consideradas mulheres férteis.

    • Mulheres submetidas a cirurgia de infertilidade (ressecção tubária bilateral, ooforectomia bilateral ou ressecção uterina)
    • Mulheres com 55 anos ou mais que não tenham menstruação natural por mais de 12 meses antes da atribuição aleatória
    • Mulheres com menos de 55 anos sem menstruação natural e concentração de hormônio folicular da menopausa (FSH) de 30 UI/L (ou que atendem aos padrões de pós-menopausa no laboratório local) por um período superior a 12 meses antes da randomização
13. Nenhuma outra doença médica grave e/ou não controlada concomitante que possa comprometer a participação no estudo
14. O período de washout do tratamento adequado antes da inscrição está abaixo do período de washout do tratamento Cirurgia de grande porte ≥ 4 semanas Radioterapia ≥ 4 semanas (se radioterapia estereotáxica paliativa ≥ 2 semanas)
15. Para pacientes com mutações germinativas BRCA1/2, os pacientes cujo uso de inibidores de PARP fora deste ensaio clínico após o tratamento da quimioterapia de platina é inapropriado, impossível ou difícil de implementar devido à rejeição do paciente, julgado pelo investigador ou pelo paciente para várias razões (incluindo razões econômicas)

Critério de exclusão:

1. Progressão do tumor entre o início da quimioterapia à base de platina para TNBC recorrente, metastático ou irressecável e randomização.
2. Doença cardíaca grave (por exemplo, hipertensão não controlada, insuficiência cardíaca congestiva, arritmias ventriculares, doença cardíaca isquêmica ativa, infarto do miocárdio no último ano)
3. Doença hepática ou biliar ativa atual (exceto para síndrome de Gilbert, cálculos biliares assintomáticos, metástase hepática ou doença hepática crônica estável por avaliação do investigador).
4. Qualquer tratamento anterior com um inibidor de PARP, incluindo talazoparibe
5. Não são permitidas condições médicas não controladas clinicamente significativas que limitem a capacidade de cumprir os procedimentos do estudo e qualquer outra condição médica que coloque o paciente em risco inaceitável de toxicidade.
6. Presença de metástases sintomáticas do SNC ou metástases do SNC que requerem terapia local dirigida ao SNC (como radioterapia ou cirurgia). Os pacientes com metástases cerebrais tratadas devem estar neurologicamente estáveis ​​(por 4 semanas após o tratamento e antes da inclusão no estudo) e sem terapia com esteroides em dose fisiológica (> 10 mg de prednisolona/dia) por pelo menos 2 semanas antes da administração do medicamento do estudo.
7. Uso concomitante de inibidores potentes do CYP3A4/5 conhecidos, como cetoconazol, itraconazol, ritonavir, indinavir, saquinavir, telitromicina, claritromicina e nelfinavir.
8. Infecção ativa conhecida por hepatite B ou C
9. Estado mental significativamente alterado que impeça a compreensão do estudo, ou com condição psicológica, familiar, sociológica ou geográfica que possa dificultar o cumprimento do protocolo do estudo e cronograma de acompanhamento.
10. Múltiplas neoplasias primárias em 5 anos, exceto câncer de pele não melanoma adequadamente ressecado, doença in situ tratada curativamente, outros tumores sólidos tratados curativamente ou câncer de mama contralateral.
11. Pacientes incapazes de engolir a medicação administrada por via oral e pacientes com distúrbios gastrointestinais que possam interferir na absorção da medicação do estudo.
12. Pacientes que estão grávidas ou amamentando, ou planejam engravidar durante o período agendado do ensaio clínico, desde a consulta de triagem até 7 meses após a última administração do medicamento.
13. Transplante de medula óssea alogênico prévio.
14. Doentes com hipersensibilidade conhecida ao talazoparib ou a qualquer um dos excipientes do produto.
15. Pacientes que receberam vacinação viva atenuada 30 dias antes da primeira administração do medicamento do estudo
16. Infecção sistêmica ativa não resolvida
17. Pacientes com história de infecção pelo HIV