Talazoparib vedligeholdelsesterapi ved triple-negativ brystkræft

Inklusionskriterier:

1. Histologisk eller cytologisk bekræftede TNBC-patienter, der modtager første- eller andenlinje-kemoterapi for recidiverende, metastatisk eller ikke-operabel sygdom. Den triple-negative brystkræft er defineret som ER-negativ, PR-negativ og HER2-negativ receptorstatus

   • ER og PR negativ defineret som IHC nuklear farvning < 1 % OG

   • HER2 negativ defineret som:

     1. IHC 0, 1+ uden ISH ELLER
     2. IHC 2+ og ISH ikke-amplificeret (gennemsnitligt HER2-genkopiantal < 4 signaler/celle ved brug af single-probe ISH eller HER2/CEP17 ratio < 2,0 og gennemsnitligt HER2 genkopiantal < 4 signaler/celle i dual-probe ISH) ELLER
     3. ISH ikke-amplificeret uden IHC
2. Kvindelige patienter med ≥19 år

3. Patienter på første- eller andenlinjes platinbaseret (cisplatin eller carboplatin) kemoterapiregime for tilbagevendende, metastatisk eller inoperabel TNBC, der viser platinfølsomhed under kemoterapi

   • Den platinbaserede kemoterapi kan være enten monoterapi eller kombinations-dublet-kemoterapi af carboplatin eller cisplatin med følgende kombinationspartnere: Paclitaxel, Docetaxel, Gemcitabin, Eribulin, Vinorelbin, Capecitabin og Nab-paclitaxel.
   • For patienten, der gentog sig inden for 12 måneder efter den sidste dosis af (neo)adjuverende kemoterapi for operationsstadiet af brystkræft, vil (neo)adjuverende kemoterapi blive betragtet som én linje af kemoterapi.
   • De kombinerede målrettede terapimidler inklusive bevacizumab vil være tilladt, men bør seponeres før randomisering.

   Platinfølsomheden bestemmes som følger,

   • Forbliver stabil sygdom efter 6 tre-ugentlige doser eller 18 ugentlige doser platinbaseret behandling (stabil sygdom efter 6 cyklusser)
   • Resterende fuldstændig eller delvis responsstatus efter 4-6 tre-ugentlige doser eller 12-18 ugentlige doser platinbaseret kemoterapi (delvis eller fuldstændig respons efter 4-6 cyklusser)
4. Patienter, der kan modtage germline BRCA1/2 mutationstest eller patienter med tidligere kendt germline BRCA1/2 mutationsstatus.
5. Tilvejebringelse af informeret samtykke forud for undersøgelsesspecifikke procedurer
6. Målbar sygdom og/eller ikke-målbar eller ingen tegn på sygdom vurderet ved baseline ved CT som defineret af RECIST 1.1
7. Patienter, der har modtaget platin som potentielt helbredende behandling for en tidligere cancer (f.eks. ovariecancer) eller som adjuverende/neoadjuverende behandling for brystkræft, er kvalificerede med mindst 12 måneder forløbet mellem den sidste dosis af helbredende platinbaseret behandling og påbegyndelse af platinbehandlingen -baseret kemoterapi til tilbagevendende, metastatisk eller ikke-operabel brystkræft.
8. ECOG-ydelsesstatus 0 eller 1
9. Tilstrækkelig organfunktion inden for 14 dage før indskrivning til behandling A. Absolut neutrofiltal (ANC) ≥ 1500 celler/mm3 B. Blodplader ≥ 100.000 celler/mm3 C. Hæmoglobin ≥ 9,0 g/dL uden blodtransfusioner (pakkede røde blodlegemer) de seneste 7 dage D. Bilirubin ≤ 2,0 x ULN E. AST (SGOT) ≤ 3 x ULN (5,0 x ULN hvis levermetastaser) F. ALT (SGPT) ≤ 3 x ULN (5,0 x ULN hvis levermetastaser) G. Kreatinin clearance ≥ 30 ml/min som beregnet ved hjælp af Cockcroft-Gault-ligningen eller serumkreatinin ≤ 1,5 ULN
10. 12-aflednings elektrokardiogram (EKG) med normal sporing eller ikke-klinisk signifikante ændringer, der ikke kræver medicinsk intervention
11. QTc-interval ≤470 msek og uden historie om Torsades de pointes

12. Ikke gravide eller ammende, fertile patienter skal bruge effektiv prævention 2 uger før, under og i 7 måneder efter afsluttet undersøgelsesbehandling

    • En fertil kvindelig patient, hvis resultat af urintesten eller serumgraviditetstesten var negativ inden for 72 timer efter den første dosis. Hvis testresultaterne er positive eller ikke bekræftende negative, bør der udføres en serumgraviditetstest.
    • De fertile kvinder er forpligtet til at bruge korrekt prævention (indskrevet i afsnit 11.13) under kliniske forsøg og op til syv måneder efter den endelige administration, eller accepterer at være kirurgisk infertile eller at stoppe med at have heteroseksuel sex.

    Definitionen af ​​infertile kvinder er som følger, og den kvinde, der ikke falder ind under denne kategori, vurderes at være fertile kvinder.

    • Kvinder, der har gennemgået en infertilitetsoperation (bilateral tubal resektion, bilateral ooforektomi eller uterin resektion)
    • Kvinder på 55 år eller ældre, der ikke har nogen naturlig menstruation i mere end 12 måneder før tilfældig tildeling
    • Kvinder under 55 år uden naturlig menstruation og en koncentration af follikelhormon (FSH) i overgangsalderen på 30 IE/L (eller opfylder standarderne for postmenopausal i det lokale laboratorium) i en periode på mere end 12 måneder før randomisering
13. Ingen anden samtidig alvorlig og/eller ukontrolleret medicinsk sygdom, som kunne kompromittere studiedeltagelsen
14. Tilstrækkelig behandlingsudvaskningsperiode før tilmelding er nedenfor. Behandlingsudvaskningsperiode Større operation ≥ 4 uger Strålebehandling ≥ 4 uger (hvis palliativ stereotaktisk strålebehandling ≥ 2 uger)
15. For patienter med Germline BRCA1/2-mutationer er de patienter, hvis brug af PARP-hæmmere uden for dette kliniske forsøg efter behandlingen af ​​platin-kemoterapien er uhensigtsmæssig, umulig eller vanskelig at implementere på grund af patientens afvisning, vurderet af investigator eller patient for forskellige årsager (herunder økonomiske årsager)

Ekskluderingskriterier:

1. Progression af tumor mellem start af platinbaseret kemoterapi for tilbagevendende, metastatisk eller uoperabel TNBC og randomisering.
2. Alvorlig hjertesygdom (f.eks. ukontrolleret hypertension, kongestivt hjertesvigt, ventrikulære arytmier, aktiv iskæmisk hjertesygdom, myokardieinfarkt inden for det seneste år)
3. Aktuel aktiv lever- eller galdesygdom (undtagen Gilbert syndrom, asymptomatiske galdesten, levermetastaser eller stabil kronisk leversygdom pr. investigator vurdering).
4. Enhver tidligere behandling med en PARP-hæmmer, inklusive talazoparib
5. Klinisk signifikante ukontrollerede medicinske tilstande er ikke tilladt, som ville begrænse evnen til at overholde undersøgelsesprocedurer og enhver anden medicinsk tilstand, der sætter patienten i en uacceptabel risiko for toksicitet.
6. Tilstedeværelse af symptomatiske CNS-metastaser eller CNS-metastaser, der kræver lokal CNS-styret terapi (såsom strålebehandling eller kirurgi). Patienter med behandlede hjernemetastaser skal være neurologisk stabile (i 4 uger efter behandling og før studieindskrivning) og uden steroidbehandling over fysiologisk dosis (> 10 mg prednisolon/dag) i mindst 2 uger før administration af forsøgslægemidlet.
7. Samtidig brug af kendte potente CYP3A4/5-hæmmere såsom ketoconazol, itraconazol, ritonavir, indinavir, saquinavir, telithromycin, clarithromycin og nelfinavir.
8. Kendt aktiv hepatitis B eller C infektion
9. Betydeligt ændret mental status, der forhindrer forståelsen af ​​undersøgelsen, eller med psykologiske, familiære, sociologiske eller geografiske tilstande, der potentielt hæmmer overholdelse af undersøgelsesprotokollen og opfølgningsplanen.
10. Multiple primære maligniteter inden for 5 år, undtagen tilstrækkeligt resekeret ikke-melanom hudkræft, kurativt behandlet in-situ sygdom, andre solide tumorer kurativt behandlet eller kontralateral brystkræft.
11. Patienter, der ikke er i stand til at sluge oralt administreret medicin, og patienter med gastrointestinale lidelser, der sandsynligvis vil forstyrre absorptionen af ​​undersøgelsesmedicinen.
12. Patienter, der er gravide eller ammer, eller planlægger at være gravide i den planlagte kliniske forsøgsperiode fra screeningsbesøget til 7 måneder efter sidste administration af medicinen.
13. Tidligere allogen knoglemarvstransplantation.
14. Patienter med kendt overfølsomhed over for talazoparib eller et eller flere af hjælpestofferne i produktet.
15. Patienter, der modtog levende svækket vaccination med 30 dage før den første administration af undersøgelseslægemidlet
16. Uløst systemisk aktiv infektion
17. Patienter med anamnese med HIV-infektion