Terapia di mantenimento con Talazoparib nel carcinoma mammario triplo negativo

Criterio di inclusione:

1. Pazienti con TNBC confermati istologicamente o citologicamente sottoposti a chemioterapia di prima o seconda linea per malattia ricorrente, metastatica o non resecabile. Il carcinoma mammario triplo negativo è definito come stato del recettore ER negativo, PR negativo e HER2 negativo

   • ER e PR negativi definiti come colorazione nucleare IHC < 1% AND

   • HER2 negativo definito come:

     1. IHC 0, 1+ senza ISH OR
     2. IHC 2+ e ISH non amplificati (numero medio di copie del gene HER2 < 4 segnali/cella utilizzando ISH a sonda singola o rapporto HER2/CEP17 < 2,0 e numero medio di copie del gene HER2 < 4 segnali/cella in ISH a doppia sonda) OPPURE
     3. ISH non amplificato senza IHC
2. Pazienti di sesso femminile di età ≥19 anni

3. Pazienti in regime chemioterapico di prima o seconda linea a base di platino (cisplatino o carboplatino) per TNBC ricorrente, metastatico o non resecabile che mostrano sensibilità al platino durante la chemioterapia

   • La chemioterapia a base di platino può essere in monoterapia o in combinazione con la doppietta chemioterapica di carboplatino o cisplatino con i seguenti partner di combinazione: paclitaxel, docetaxel, gemcitabina, eribulina, vinorelbina, capecitabina e nab-paclitaxel.
   • Per il paziente che ha recidivato entro 12 mesi dall'ultima dose di chemioterapia (neo)adiuvante per carcinoma mammario in stadio operabile, la chemioterapia (neo)adiuvante sarà considerata come una linea di chemioterapia.
   • Gli agenti terapeutici mirati combinati, incluso il bevacizumab, saranno consentiti ma devono essere interrotti prima della randomizzazione.

   La sensibilità al platino è determinata come segue,

   • Malattia stabile rimanente dopo 6 dosi trisettimanali o 18 dosi settimanali di terapia a base di platino (malattia stabile dopo 6 cicli)
   • Stato di risposta completa o parziale rimanente dopo 4-6 dosi trisettimanali o 12-18 dosi settimanali di chemioterapia a base di platino (risposta parziale o completa dopo 4-6 cicli)
4. Pazienti che possono ricevere il test di mutazione BRCA1/2 della linea germinale o pazienti con stato di mutazione BRCA1/2 della linea germinale precedentemente noto.
5. Fornitura del consenso informato prima di qualsiasi procedura specifica dello studio
6. Malattia misurabile e/o non misurabile o nessuna evidenza di malattia valutata al basale mediante CT come definito da RECIST 1.1
7. I pazienti che hanno ricevuto il platino come trattamento potenzialmente curativo per un precedente tumore (ad es. carcinoma ovarico) o come trattamento adiuvante/neoadiuvante per il carcinoma mammario sono idonei con almeno 12 mesi trascorsi tra l'ultima dose di trattamento curativo a base di platino e l'inizio del trattamento con platino a base di chemioterapia per carcinoma mammario ricorrente, metastatico o non resecabile.
8. Performance status ECOG 0 o 1
9. Funzionalità organica adeguata entro 14 giorni prima dell'arruolamento per il trattamento A. Conta assoluta dei neutrofili (ANC) ≥ 1500 cellule/mm3 B. Piastrine ≥ 100.000 cellule/mm3 C. Emoglobina ≥ 9,0 g/dL senza trasfusioni di sangue (globuli rossi concentrati) in ultimi 7 giorni D. Bilirubina ≤ 2,0 x ULN E. AST (SGOT) ≤ 3 x ULN (5,0 x ULN se metastasi epatiche) F. ALT (SGPT) ≤ 3 x ULN (5,0 x ULN se metastasi epatiche) G. Creatinina clearance ≥ 30 ml/min calcolata utilizzando l'equazione di Cockcroft-Gault o creatinina sierica ≤ 1,5 ULN
10. Elettrocardiogramma a 12 derivazioni (ECG) con tracciato normale o alterazioni non clinicamente significative che non richiedono intervento medico
11. Intervallo QTc ≤470 msec e senza anamnesi di Torsioni di punta

12. Le pazienti non gravide o che allattano e fertili devono usare una contraccezione efficace 2 settimane prima, durante e per 7 mesi dopo il completamento del trattamento in studio

    • Una paziente di sesso femminile fertile il cui risultato del test delle urine o del test di gravidanza su siero è risultato negativo entro 72 ore dalla prima dose. Se i risultati del test sono positivi o non confermativi negativi, deve essere eseguito un test di gravidanza su siero.
    • Le donne fertili sono tenute a utilizzare una contraccezione adeguata (inscritta nella sezione 11.13) durante gli studi clinici e fino a sette mesi dopo la somministrazione finale, o accettare di essere chirurgicamente sterili o di interrompere i rapporti sessuali eterosessuali.

    La definizione di donne sterili è la seguente e le donne che non rientrano in questa categoria sono considerate donne fertili.

    • Donne che hanno subito un intervento chirurgico per l'infertilità (resezione tubarica bilaterale, ovariectomia bilaterale o resezione uterina)
    • Donne di età pari o superiore a 55 anni che non hanno mestruazioni naturali per più di 12 mesi prima dell'assegnazione casuale
    • Donne di età inferiore ai 55 anni senza mestruazioni naturali e con una concentrazione di ormone follicolo-follicolo (FSH) della menopausa di 30 UI/L (o che soddisfano gli standard di post-menopausa nel laboratorio locale) per un periodo superiore a 12 mesi prima della randomizzazione
13. Nessun'altra malattia medica concomitante grave e/o incontrollata che possa compromettere la partecipazione allo studio
14. Periodo di sospensione del trattamento adeguato prima dell'arruolamento inferiore al Periodo di sospensione del trattamento Chirurgia maggiore ≥ 4 settimane Radioterapia ≥ 4 settimane (se radioterapia stereotassica palliativa ≥ 2 settimane)
15. Per i pazienti con mutazioni della linea germinale BRCA1/2, i pazienti il ​​cui uso di inibitori di PARP al di fuori di questo studio clinico dopo il trattamento della chemioterapia al platino è inappropriato, impossibile o difficile da implementare a causa del rifiuto del paziente, giudicato dallo sperimentatore o dal paziente per vari motivi (compresi motivi economici)

Criteri di esclusione:

1. Progressione del tumore tra l'inizio della chemioterapia a base di platino per TNBC ricorrente, metastatico o non resecabile e la randomizzazione.
2. Malattie cardiache gravi (ad esempio, ipertensione incontrollata, insufficienza cardiaca congestizia, aritmie ventricolari, cardiopatia ischemica attiva, infarto del miocardio nell'ultimo anno)
3. Malattia epatica o biliare attiva in corso (ad eccezione della sindrome di Gilbert, calcoli biliari asintomatici, metastasi epatiche o malattia epatica cronica stabile secondo la valutazione dello sperimentatore).
4. Qualsiasi precedente trattamento con un inibitore di PARP, incluso talazoparib
5. Non sono consentite condizioni mediche incontrollate clinicamente significative che limiterebbero la capacità di conformarsi alle procedure dello studio e qualsiasi altra condizione medica che espone il paziente a un rischio inaccettabile di tossicità.
6. Presenza di metastasi del SNC sintomatiche o metastasi del SNC che richiedono una terapia locale diretta al SNC (come la radioterapia o la chirurgia). I pazienti con metastasi cerebrali trattate devono essere neurologicamente stabili (per 4 settimane dopo il trattamento e prima dell'arruolamento nello studio) e senza terapia steroidea oltre la dose fisiologica (> 10 mg di prednisolone/giorno) per almeno 2 settimane prima della somministrazione del farmaco in studio.
7. Uso concomitante di noti potenti inibitori del CYP3A4/5 come ketoconazolo, itraconazolo, ritonavir, indinavir, saquinavir, telitromicina, claritromicina e nelfinavir.
8. Infezione attiva nota da epatite B o C
9. Stato mentale significativamente alterato che proibisce la comprensione dello studio, o con condizioni psicologiche, familiari, sociologiche o geografiche che potenzialmente ostacolano il rispetto del protocollo dello studio e del programma di follow-up.
10. Neoplasie primarie multiple entro 5 anni, ad eccezione del carcinoma cutaneo non melanoma adeguatamente resecato, della malattia in situ trattata in modo curativo, di altri tumori solidi trattati in modo curativo o del carcinoma mammario controlaterale.
11. Pazienti incapaci di deglutire farmaci somministrati per via orale e pazienti con disturbi gastrointestinali che possono interferire con l'assorbimento del farmaco in studio.
12. Pazienti in gravidanza o allattamento o che pianificano una gravidanza durante il periodo di sperimentazione clinica programmato dalla visita di screening a 7 mesi dopo l'ultima somministrazione del farmaco.
13. Pregresso trapianto allogenico di midollo osseo.
14. Pazienti con nota ipersensibilità al talazoparib o ad uno qualsiasi degli eccipienti del prodotto.
15. Pazienti che hanno ricevuto la vaccinazione con vivi attenuati 30 giorni prima della prima somministrazione del farmaco oggetto dello studio
16. Infezione attiva sistemica irrisolta
17. Pazienti con storia di infezione da HIV