Talazoparib-Erhaltungstherapie bei dreifach negativem Brustkrebs

Einschlusskriterien:

1. Histologisch oder zytologisch bestätigte TNBC-Patienten, die eine Erst- oder Zweitlinien-Chemotherapie wegen rezidivierender, metastasierter oder inoperabler Erkrankung erhalten. Der dreifach negative Brustkrebs wird als ER-negativer, PR-negativer und HER2-negativer Rezeptorstatus definiert

   • ER- und PR-negativ, definiert als IHC-Kernfärbung < 1 % UND

   • HER2-negativ definiert als:

     1. IHC 0, 1+ ohne ISH ODER
     2. IHC 2+ und ISH nicht amplifiziert (durchschnittliche Kopienzahl des HER2-Gens < 4 Signale/Zelle bei Einzelsonden-ISH oder HER2/CEP17-Verhältnis < 2,0 und durchschnittliche Kopienzahl des HER2-Gens < 4 Signale/Zelle bei Doppelsonden-ISH) ODER
     3. ISH nicht amplifiziert ohne IHC
2. Weibliche Patienten mit ≥19 Jahren

3. Patienten mit platinbasierter Erst- oder Zweitlinien-Chemotherapie (Cisplatin oder Carboplatin) für rezidivierendes, metastasiertes oder inoperables TNBC, die während der Chemotherapie eine Platinsensitivität aufweisen

   • Die platinbasierte Chemotherapie kann entweder eine Monotherapie oder eine Kombinations-Double-Chemotherapie von Carboplatin oder Cisplatin mit folgenden Kombinationspartnern sein: Paclitaxel, Docetaxel, Gemcitabin, Eribulin, Vinorelbin, Capecitabin und Nab-Paclitaxel.
   • Bei Patientinnen, die innerhalb von 12 Monaten nach der letzten Dosis der (neo)adjuvanten Chemotherapie bei Brustkrebs im operablen Stadium erneut aufgetreten sind, wird die (neo)adjuvante Chemotherapie als eine Linie der Chemotherapie betrachtet.
   • Die kombinierten zielgerichteten Therapien einschließlich Bevacizumab sind erlaubt, sollten aber vor der Randomisierung abgesetzt werden.

   Die Platinempfindlichkeit wird wie folgt bestimmt,

   • Verbleibende stabile Erkrankung nach 6 dreiwöchentlichen Dosen oder 18 wöchentlichen Dosen einer platinbasierten Therapie (stabile Erkrankung nach 6 Zyklen)
   • Verbleibendes vollständiges oder teilweises Ansprechen nach 4-6 dreiwöchentlichen Dosen oder 12-18 wöchentlichen Dosen einer platinbasierten Chemotherapie (teilweises oder vollständiges Ansprechen nach 4-6 Zyklen)
4. Patienten, die einen Keimbahn-BRCA1/2-Mutationstest erhalten können, oder Patienten mit zuvor bekanntem Keimbahn-BRCA1/2-Mutationsstatus.
5. Bereitstellung einer Einverständniserklärung vor allen studienspezifischen Verfahren
6. Messbare Erkrankung und/oder nicht messbare oder keine Anzeichen einer Erkrankung, bewertet zu Studienbeginn durch CT gemäß Definition in RECIST 1.1
7. Patienten, die Platin als potenziell kurative Behandlung einer früheren Krebserkrankung (z. B. Eierstockkrebs) oder als adjuvante/neoadjuvante Behandlung von Brustkrebs erhalten haben, kommen infrage, wenn zwischen der letzten Dosis der kurativen platinbasierten Behandlung und dem Beginn der Platinbehandlung mindestens 12 Monate vergangen sind -basierte Chemotherapie bei rezidivierendem, metastasiertem oder inoperablem Brustkrebs.
8. ECOG-Leistungsstatus 0 oder 1
9. Angemessene Organfunktion innerhalb von 14 Tagen vor Aufnahme in die Behandlung A. Absolute Neutrophilenzahl (ANC) ≥ 1500 Zellen/mm3 B. Blutplättchen ≥ 100.000 Zellen/mm3 C. Hämoglobin ≥ 9,0 g/dL ohne Bluttransfusionen (gepackte rote Blutkörperchen). in den letzten 7 Tagen D. Bilirubin ≤ 2,0 x ULN E. AST (SGOT) ≤ 3 x ULN (5,0 x ULN bei Lebermetastasen) F. ALT (SGPT) ≤ 3 x ULN (5,0 x ULN bei Lebermetastasen) G. Kreatinin Clearance ≥ 30 ml/min, berechnet nach der Cockcroft-Gault-Gleichung oder Serumkreatinin ≤ 1,5 ULN
10. 12-Kanal-Elektrokardiogramm (EKG) mit normaler Aufzeichnung oder nicht klinisch signifikanten Veränderungen, die keinen medizinischen Eingriff erfordern
11. QTc-Intervall ≤470 ms und ohne Vorgeschichte von Torsades de pointes

12. Nicht schwangere oder stillende, fruchtbare Patientinnen müssen 2 Wochen vor, während und 7 Monate nach Abschluss der Studienbehandlung eine wirksame Verhütungsmethode anwenden

    • Eine fruchtbare Patientin, deren Ergebnis des Urintests oder Serum-Schwangerschaftstests innerhalb von 72 Stunden nach der ersten Dosis negativ war. Wenn die Testergebnisse positiv oder nicht bestätigend negativ sind, sollte ein Serum-Schwangerschaftstest durchgeführt werden.
    • Die fruchtbaren Frauen müssen während der klinischen Studien und bis zu sieben Monate nach der endgültigen Verabreichung eine angemessene Verhütungsmethode anwenden (eingeschrieben in Abschnitt 11.13) oder zustimmen, chirurgisch unfruchtbar zu sein oder heterosexuellen Sex zu beenden.

    Die Definition von unfruchtbaren Frauen ist wie folgt, und Frauen, die nicht unter diese Kategorie fallen, werden als fruchtbare Frauen beurteilt.

    • Frauen, die sich einer Unfruchtbarkeitsoperation (bilaterale Tubenresektion, bilaterale Ovarektomie oder Uterusresektion) unterzogen haben
    • Frauen im Alter von 55 Jahren oder älter, die vor der zufälligen Zuordnung länger als 12 Monate keine natürliche Menstruation hatten
    • Frauen unter 55 Jahren ohne natürliche Menstruation und einer Menopause-Follikelhormon (FSH)-Konzentration von 30 IE/l (oder erfüllen die postmenopausalen Standards im lokalen Labor) für einen Zeitraum von mehr als 12 Monaten vor der Randomisierung
13. Keine andere gleichzeitige schwere und/oder unkontrollierte medizinische Erkrankung, die die Teilnahme an der Studie beeinträchtigen könnte
14. Angemessene Behandlungs-Washout-Periode vor der Einschreibung liegt unter Behandlungs-Washout-Periode Größere Operation ≥ 4 Wochen Strahlentherapie ≥ 4 Wochen (wenn palliative stereotaktische Strahlentherapie ≥ 2 Wochen)
15. Für Patienten mit Keimbahn-BRCA1/2-Mutationen, die Patienten, deren Anwendung von PARP-Inhibitoren außerhalb dieser klinischen Studie nach der Behandlung mit der Platin-Chemotherapie aufgrund der Ablehnung des Patienten unangemessen, unmöglich oder schwierig durchzuführen ist, beurteilt durch den Prüfarzt oder den Patienten für verschiedene Gründe (auch wirtschaftliche Gründe)

Ausschlusskriterien:

1. Progression des Tumors zwischen Beginn der platinbasierten Chemotherapie bei rezidivierendem, metastasiertem oder inoperablem TNBC und Randomisierung.
2. Schwere Herzerkrankung (z. B. unkontrollierter Bluthochdruck, dekompensierte Herzinsuffizienz, ventrikuläre Arrhythmien, aktive ischämische Herzerkrankung, Myokardinfarkt innerhalb des letzten Jahres)
3. Aktuelle aktive Leber- oder Gallenerkrankung (außer Gilbert-Syndrom, asymptomatische Gallensteine, Lebermetastasen oder stabile chronische Lebererkrankung gemäß Beurteilung des Prüfarztes).
4. Jede frühere Behandlung mit einem PARP-Hemmer, einschließlich Talazoparib
5. Klinisch signifikante unkontrollierte Erkrankungen, die die Fähigkeit einschränken würden, die Studienverfahren einzuhalten, sowie alle anderen Erkrankungen, die den Patienten einem inakzeptablen Toxizitätsrisiko aussetzen, sind nicht zulässig.
6. Vorhandensein symptomatischer ZNS-Metastasen oder ZNS-Metastasen, die eine lokale, auf das ZNS gerichtete Therapie erfordern (z. B. Strahlentherapie oder Operation). Patienten mit behandelten Hirnmetastasen sollten neurologisch stabil sein (für 4 Wochen nach der Behandlung und vor der Aufnahme in die Studie) und ohne Steroidtherapie mit einer physiologischen Dosis (> 10 mg Prednisolon/Tag) für mindestens 2 Wochen vor der Verabreichung des Studienmedikaments.
7. Gleichzeitige Anwendung bekannter starker CYP3A4/5-Inhibitoren wie Ketoconazol, Itraconazol, Ritonavir, Indinavir, Saquinavir, Telithromycin, Clarithromycin und Nelfinavir.
8. Bekannte aktive Hepatitis B- oder C-Infektion
9. Signifikant veränderter mentaler Status, der das Verständnis der Studie verhindert, oder mit psychologischen, familiären, soziologischen oder geografischen Bedingungen, die möglicherweise die Einhaltung des Studienprotokolls und des Nachsorgeplans behindern.
10. Mehrere primäre Malignome innerhalb von 5 Jahren, außer adäquat reseziertem Nicht-Melanom-Hautkrebs, kurativ behandelter In-situ-Erkrankung, anderen kurativ behandelten soliden Tumoren oder kontralateralem Brustkrebs.
11. Patienten, die nicht in der Lage sind, oral verabreichte Medikamente zu schlucken, und Patienten mit Magen-Darm-Erkrankungen, die wahrscheinlich die Aufnahme der Studienmedikation beeinträchtigen.
12. Patientinnen, die schwanger sind oder stillen oder eine Schwangerschaft während des geplanten Zeitraums der klinischen Studie ab dem Screening-Besuch bis 7 Monate nach der letzten Verabreichung des Medikaments planen.
13. Vorherige allogene Knochenmarktransplantation.
14. Patienten mit bekannter Überempfindlichkeit gegen Talazoparib oder einen der sonstigen Bestandteile des Produkts.
15. Patienten, die 30 Tage vor der ersten Verabreichung des Studienmedikaments eine attenuierte Lebendimpfung erhalten haben
16. Ungelöste systemische aktive Infektion
17. Patienten mit HIV-Infektion in der Vorgeschichte