Studie MT-6402 u subjektů s pokročilou solidní rakovinou, která vyjadřuje PD-L1

Kritéria pro zařazení:

Část A

1. Subjekt musí mít alespoň 18 let a musí mít histologicky potvrzený, neoperabilní, lokálně pokročilý nebo metastatický solidní karcinom exprimující PD-L1, který není přístupný standardní léčbě, nebo standardní léčba není dostupná, nebo podle názoru zkoušejícího by standardní léčba byla není v nejlepším zájmu subjektu. Jakákoli úroveň exprese PD-L1 hodnocená pomocí jakéhokoli imunohistochemického testu PD-L1 (IHC) schváleného Úřadem pro potraviny a léčiva (FDA) je akceptována. Hodnocení by mělo být provedeno na nejnovější dostupné tkáni z místa metastatického onemocnění (pokud je to možné).
2. Subjekt musí mít vyhodnotitelné nebo měřitelné onemocnění.

Část B

1. Subjekt musí být starší 18 let a musí mít histologicky potvrzený, neresekabilní, lokálně pokročilý nebo metastatický solidní karcinom exprimující PD-L1 (definovaný níže), který není přístupný standardní léčbě, nebo standardní léčba není dostupná, nebo podle názoru zkoušejícího standardní léčba by nebyla v nejlepším zájmu subjektu. Exprese PD-L1 musí být hodnocena při screeningu centrální laboratoří studie pomocí testu VENTANA SP263 PD-L1 na tkáni z místa metastatického onemocnění (pokud je to možné). Pro tento účel lze použít nedávno archivovanou tkáň vhodnou pro hodnocení exprese PD-L1 pomocí IHC (získanou po posledním ošetření a do 6 měsíců) nebo čerstvý bioptický materiál. Hodnocení PD-L1 musí pro způsobilost vykazovat alespoň 5 % vCPS (vizuálně odhadované kombinované pozitivní skóre).

   • Rameno 1: Histologicky potvrzený rekurentní nebo metastazující NSCLC, který není vhodný pro standardní léčbu, nebo standardní léčba není dostupná, nebo podle názoru zkoušejícího by standardní léčba nebyla v nejlepším zájmu subjektu. POZNÁMKA: Subjekty s řidičovými mutacemi jsou způsobilé pouze tehdy, pokud dostaly všechny vhodné cílené terapie.
   • Rameno 2: Histologicky potvrzená recidivující nebo metastatická SCCHN (ústní dutina, orofarynx, hypofarynx nebo hrtan), která není vhodná pro standardní léčbu, nebo standardní léčba není dostupná, nebo podle názoru zkoušejícího by standardní léčba nebyla v nejlepším zájmu subjektu. Subjekty, které odmítají radikální resekci, jsou způsobilé. POZNÁMKA: spinocelulární karcinom jakékoli jiné primární anatomické lokalizace v hlavě a krku, jedinci s SCCHN neznámého primárního a jedinci s kožním spinocelulárním karcinomem (SCC) hlavy a krku nejsou způsobilí pro toto rameno. Nádor musí být rezistentní na platinu nebo subjekt nezpůsobilý k léčbě platinou kvůli přecitlivělosti nebo obavám z ototoxicity.
   • Rameno 3: Subjekty s jakýmkoli jiným relabujícím nebo refrakterním solidním nádorem pozitivním na PD-L1, který není vhodný pro standardní léčbu, nebo standardní léčba není dostupná, nebo podle názoru výzkumníka by standardní léčba nebyla v nejlepším zájmu subjektu, který dostal PD- 1/PD-L1 ošetření. Subjekty s PD-L1 pozitivními typy solidních nádorů, pro které není léčba PD-1/PD-L1 schválena, mohou být zařazeni podle uvážení zkoušejícího a po projednání s lékařským monitorem.

2. Subjekt musí mít alespoň 1 měřitelnou nádorovou lézi podle RECIST 1.1.

   Části A a B

3. Subjekt musí mít výkonnostní skóre Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0 nebo 1.
4. Předchozí léčba musí zahrnovat CPI (tj. inhibitory PD-1, inhibitory PD-L1 s inhibitory CTLA-4 nebo bez nich), pokud existuje schválený CPI pro konkrétní typ rakoviny. Subjekty mohly také obdržet CPI ve zkušebním prostředí. Subjekty, které nedostaly CPI a kde neexistuje schválený CPI pro konkrétní typ rakoviny, mohou být zapsány podle uvážení zkoušejícího a po projednání s lékařským monitorem.

5. Subjekt musí mít adekvátní funkci kostní dřeně (POZNÁMKA: podávání krevních produktů a růstových faktorů není povoleno během 2 týdnů před screeningovými laboratorními testy):

   • absolutní počet neutrofilů (ANC) ≥ 1 500/μl
   • počet krevních destiček ≥ 100 000/μl
   • hemoglobin ≥ 8,0 g/dl

6. Subjekt musí mít adekvátní renální funkce na základě odhadované clearance kreatininu (eCrCl) ≥ 50 ml/min, vypočtené Cockcroft-Gaultovou rovnicí.

   POZNÁMKA: Podle uvážení zkoušejícího může být výsledek eCrCl < 50 ml/min ověřen naměřenou clearance kreatininu (mCrCl) na základě 24hodinového sběru moči. Subjekty s mCrCl ≥ 50 ml/min budou způsobilé bez ohledu na výsledek eCrCl vypočítaný podle Cockcroft-Gaultovy rovnice.

7. Subjekt musí mít adekvátní funkci jater, jak je stanoveno:

   • celkový bilirubin (nebo přímý bilirubin u subjektů s Gilbertovou chorobou) < 1,5 × horní hranice normy (ULN)
   • aspartátaminotransferáza (AST) ≤ 3 × ULN (nebo ≤ 5 × ULN v případě jaterních metastáz)
   • alaninaminotransferáza (ALT) ≤ 3 × ULN (nebo ≤ 5 × ULN v případě jaterních metastáz)
8. Subjekt musí mít adekvátní sérový albumin (albumin ≥ 2,5 g/dl)
9. Ženy s reprodukčním potenciálem musí mít negativní vysoce citlivý těhotenský test do 72 hodin před zahájením léčby. Ženy, které jsou postmenopauzální (> 1 rok od posledního menstruačního cyklu) nebo trvale sterilizované (např. bilaterální tubární okluze, hysterektomie, bilaterální salpingektomie), mohou být považovány za ženy bez reprodukčního potenciálu.
10. Subjekty s reprodukčním potenciálem musí souhlasit buď s nepřetržitým zdržením se heterosexuálního styku, nebo s použitím vysoce účinné antikoncepční metody od podpisu informovaného souhlasu do 30 dnů po poslední dávce MT-6402 pro ženy a do 90 dnů po poslední dávce MT -6402 pro muže.

Kritéria vyloučení:

Část A

1. Subjekty bez dostupné tkáně z místa metastatického onemocnění nebo snadno biopsie léze (místa biopsie s nevýznamným rizikem, podle názoru zkoušejícího) nebo neochotné souhlasit s biopsií.

Část B

1. Subjekty bez lézí, které lze snadno provést biopsií (místa biopsie s nevýznamným rizikem, podle názoru zkoušejícího) nebo kteří nejsou ochotni souhlasit s biopsií.

   Části A a B

2. Anamnéza nebo současný důkaz jiného neoplastického onemocnění, s výjimkou karcinomu děložního hrdla in situ, povrchových neinvazivních nádorů močového měchýře, kurativním způsobem léčeného nemelanomového kožního karcinomu stadia I až II nebo jakéhokoli předchozího karcinomu kurativního léčení > 2 roky před zahájením léčby.
3. Aktivní autoimunitní onemocnění, které je v současné době léčeno nebo vyžaduje systémovou léčbu do 2 let (substituční terapie, např. tyroxin, inzulín nebo fyziologická kortikosteroidní substituční terapie při nedostatečnosti nadledvin nebo hypofýzy je povolena). Subjekty, které nevyžadovaly systémovou léčbu autoimunitního onemocnění po dobu alespoň 2 let, mohou být zapsány, pokud je po projednání s lékařským monitorem poskytnuto povolení.
4. Probíhající > 1. stupeň imunitně související toxicita způsobená předchozí terapií CPI (tj. inhibitory PD-1, inhibitory PD-L1 nebo inhibitory CTLA-4). Subjekty se stabilními endokrinologickými AE, např. hypotyreózou, nedostatečností nadledvin, hypopituitarismem nebo diabetes mellitus, musely být na stabilní dávce doplňkové terapie alespoň 2 týdny před screeningem, aby byly způsobilé pro tuto studii.
5. Důkaz aktivní neinfekční pneumonitidy ≥ 2. stupně nebo aktuální důkaz jiného základního plicního onemocnění ≥ 3. stupně.
6. Během následujících časových období před první dávkou MT-6402 dostávali kterýkoli z následujících inhibitorů PD-L1: atezolizumab - 12 měsíců; durvalumab - 7 měsíců; avelumab - 2 měsíce.
7. Jakákoli souběžná léčba rakoviny, kromě lokální léčby necílových lézí pro paliativní záměr (např. lokální chirurgický zákrok nebo radioterapie).
8. Předchozí radiační terapie během 4 týdnů před zahájením studijní léčby. POZNÁMKA: Léze v dříve ozářené oblasti může být považována za cílovou lézi pouze v případě, že od ukončení radiační terapie došlo k radiografické progresi onemocnění.
9. Obdrželi schválenou nebo zkoušenou léčbu pro studované onemocnění (kromě inhibitorů PD L1, kde platí vylučovací kritérium 6) během 4 týdnů před zahájením léčby. U malých molekul (MW < 0,9 kDa) je vymývání 5 poločasů, nejméně však 2 týdny.
10. Subjekty, které podstoupily alogenní transplantaci tkáně nebo pevného orgánu.

11. Aktuální důkaz nových nebo rostoucích metastáz centrálního nervového systému (CNS) během screeningu. Subjekty se známými asymptomatickými metastázami do CNS budou způsobilé, pokud splňují všechna následující kritéria:

    1. Měl radioterapii nebo jinou vhodnou terapii metastáz do CNS.
    2. Mít stabilní onemocnění CNS na skenování pomocí počítačové tomografie (CT) nebo magnetické rezonance (MRI) během 4 týdnů před screeningem ve srovnání s předchozím zobrazením neuronů.
12. Velký chirurgický zákrok (jak je definován zkoušejícím) během 28 dnů před zahájením studijní léčby.

13. Anamnéza nebo současné známky významného kardiovaskulárního onemocnění před zahájením léčby, včetně, ale bez omezení na následující stavy:

    1. Angina pectoris vyžadující antianginózní léčbu (bolest na hrudi: Obecná terminologická kritéria pro nežádoucí účinky [CTCAE] stupeň ≥ 2)
    2. Klinicky významné onemocnění chlopní.
    3. Infarkt myokardu během 12 měsíců před zahájením léčby.
    4. Arteriální trombóza nebo plicní embolie do 3 měsíců před zahájením léčby.
    5. Symptomatické městnavé srdeční selhání (CHF) v anamnéze stupně ≥ 2 nebo kritéria New York Heart Association (NYHA) Třída ≥ II.
    6. Ejekční frakce levé komory (LVEF) < 55 %, hodnoceno nejlépe pomocí echokardiogramu (ECHO) nebo skenu s vícenásobnou akvizicí (MUGA), pokud ECHO není k dispozici, do 28 dnů před zahájením studijní léčby.
    7. Vysoce rizikové nekontrolované arytmie (tj. síňová tachykardie se srdeční frekvencí > 100/min v klidu a po opakovaném testování, významná komorová arytmie (CTCAE stupeň ≥ 2 [ventrikulární tachykardie] nebo atrioventrikulární [AV] blokáda vyššího stupně [sekunda stupně AV-blok Typ 2 [Mobitz 2] nebo AV-blok třetího stupně]) nebo blokáda raménka levé komory. Subjekty užívající digoxin, blokátory kalciových kanálů nebo beta-adrenergní blokátory jsou způsobilé podle uvážení zkoušejícího po konzultaci s lékařským monitorem, pokud byla dávka stabilní ≥ 2 týdny před zahájením léčby MT-6402.
    8. Cokoli z následujícího během 3 měsíců před zahájením léčby: perikarditida (jakýkoli stupeň CTCAE), perikardiální výpotek (stupeň CTCAE ≥ 2), nezhoubný pleurální výpotek (stupeň CTCAE ≥ 2) nebo maligní pleurální výpotek (stupeň CTCAE ≥ 3) (vhodní jsou jedinci s pleurálním výpotkem, který je zvládnutelný a stabilní > 3 měsíce před studií).
    9. Korekce QT intervalu pro srdeční frekvenci pomocí Fridericiova vzorce (QTcF) ≥ 470 ms (průměr ze 3 hodnot QTcF na trojitém 12svodovém elektrokardiogramu [EKG]) při screeningu. U subjektů s blokádou pravého raménka budou provedeny další korekce pro výpočet ekvivalentu QT JT a v závislosti na výsledku může být subjekt způsobilý se souhlasem lékařského monitoru.

14. Aktuální důkazy o viru nekontrolované lidské imunodeficience (HIV), viru hepatitidy B (HBV) nebo viru hepatitidy C (HCV) při screeningu. Sérologické vyšetření není vyžadováno, pokud je v anamnéze dokumentována séronegivita a pokud neexistují žádné klinické příznaky naznačující infekci HIV nebo hepatitidy nebo podezření na expozici. Následující výjimky platí pro subjekty s pozitivní virovou sérologií:

    1. Subjekty s HIV a nedetekovatelnou virovou náloží a počty CD4+ T-buněk (CD4+) ≥ 350 buněk/ml mohou být zařazeny, ale musí užívat vhodnou profylaxi oportunní infekce, pokud je to klinicky relevantní.
    2. Subjekty s pozitivní sérologií HBV jsou způsobilé, pokud mají nedetekovatelnou virovou nálož a ​​subjekt bude dostávat antivirovou profylaxi pro potenciální reaktivaci HBV podle institucionálních pokynů.
    3. Subjekty s pozitivní sérologií HCV jsou způsobilé, pokud je kvantitativní polymerázová řetězová reakce (PCR) pro plazmatickou HCV RNA pod spodním limitem detekce. Souběžná antivirová léčba HCV podle institucionálních směrnic je povolena.
15. Současná léčba vyžaduje systémové steroidy v dávkách > 10 mg/den ekvivalentu prednisonu.
16. Jedinci s anamnézou přecitlivělosti nebo závažných toxických reakcí na kanamycin nebo jiné aminoglykosidy.
17. Subjekty s neúmyslným úbytkem hmotnosti > 10 % své tělesné hmotnosti za předchozí 2 měsíce nebo méně před screeningem.
18. Ženy, které jsou těhotné nebo kojící.
19. Anamnéza nebo důkaz jakékoli jiné klinicky významné poruchy, stavu nebo nemoci (s výjimkou těch, které jsou uvedeny výše), které by podle názoru zkoušejícího nebo lékařského monitoru, pokud by byly konzultovány, představovaly riziko pro bezpečnost subjektu nebo narušovaly hodnocení studie , postupy nebo dokončení.