Studio di MT-6402 in soggetti con cancro solido avanzato che esprime PD-L1

Criterio di inclusione:

Parte A

1. Il soggetto deve avere almeno 18 anni e deve avere un cancro solido istologicamente confermato, non resecabile, localmente avanzato o metastatico che esprime PD-L1 non suscettibile di trattamento standard, o il trattamento standard non è disponibile, o secondo l'opinione dello sperimentatore il trattamento standard sarebbe non essere nel migliore interesse del soggetto. È accettato qualsiasi livello di espressione di PD-L1 valutato utilizzando qualsiasi test immunoistochimico (IHC) per PD-L1 approvato dalla Food and Drug Administration (FDA). La valutazione dovrebbe essere stata eseguita sul tessuto disponibile più recente da un sito di malattia metastatica (se possibile).
2. Il soggetto deve avere una malattia valutabile o misurabile.

Parte B

1. Il soggetto deve avere almeno 18 anni e deve avere un tumore solido che esprime PD-L1 localmente avanzato, non resecabile, confermato istologicamente o metastatico (definito di seguito) non suscettibile di trattamento standard, o il trattamento standard non è disponibile, o secondo l'opinione dello sperimentatore il trattamento standard non sarebbe nel migliore interesse del soggetto. L'espressione di PD-L1 deve essere valutata allo screening dal laboratorio centrale dello studio, utilizzando il test VENTANA SP263 PD-L1 su un tessuto proveniente da un sito di malattia metastatica (se possibile). A tale scopo, è possibile utilizzare tessuto archiviato recente adatto per la valutazione dell'espressione di PD-L1 mediante IHC (ottenuto dopo l'ultimo trattamento ed entro 6 mesi) o materiale bioptico fresco. La valutazione PD-L1 deve mostrare almeno il 5% di vCPS (punteggio positivo combinato stimato visivamente) per l'idoneità.

   • Braccio 1: NSCLC ricorrente o metastatico confermato istologicamente non suscettibile di trattamento standard, o il trattamento standard non è disponibile, o secondo l'opinione dello sperimentatore il trattamento standard non sarebbe nel migliore interesse del soggetto. NOTA: i soggetti con mutazioni driver sono idonei solo se hanno ricevuto tutte le terapie mirate appropriate.
   • Braccio 2: SCCHN ricorrente o metastatico istologicamente confermato (cavità orale, orofaringe, ipofaringe o laringe) non suscettibile di trattamento standard, o il trattamento standard non è disponibile, o secondo l'opinione dello sperimentatore il trattamento standard non sarebbe nel migliore interesse del soggetto. Sono ammissibili i soggetti che rifiutano la resezione radicale. NOTA: il carcinoma a cellule squamose di qualsiasi altra sede anatomica primaria della testa e del collo, i soggetti con SCCHN di origine sconosciuta e i soggetti con carcinoma cutaneo a cellule squamose (SCC) della testa e del collo non sono idonei per questo braccio. Il tumore deve essere resistente al platino o il soggetto non è idoneo alla terapia con platino a causa di ipersensibilità o problemi di ototossicità.
   • Braccio 3: Soggetti con qualsiasi altro tumore solido positivo per PD-L1 recidivato o refrattario non suscettibile di trattamento standard, o il trattamento standard non è disponibile, o secondo l'opinione dello sperimentatore il trattamento standard non sarebbe nel migliore interesse del soggetto, che ha ricevuto PD- 1/PD-L1. I soggetti con tipi di tumore solido PD-L1 positivi, per i quali il trattamento PD-1/PD-L1 non è approvato, potrebbero essere arruolati a discrezione dello sperimentatore e previa discussione con il Medical Monitor.

2. Il soggetto deve avere almeno 1 lesione tumorale misurabile secondo RECIST 1.1.

   Parti A e B

3. Il soggetto deve avere un punteggio di prestazione dell'Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) pari a 0 o 1.
4. Il trattamento precedente deve includere un CPI (cioè inibitori PD-1, inibitori PD-L1 con o senza inibitori CTLA-4) se esiste un CPI approvato per il tipo di cancro specifico. I soggetti possono anche aver ricevuto CPI in un contesto sperimentale. I soggetti che non hanno ricevuto un CPI e in cui non esiste un CPI approvato per il tipo di cancro specifico potrebbero essere arruolati a discrezione dello sperimentatore e previa discussione con il Medical Monitor.

5. Il soggetto deve avere un'adeguata funzionalità del midollo osseo (NOTA: la somministrazione di emoderivati ​​e fattori di crescita non è consentita entro 2 settimane prima dei test di laboratorio di screening):

   • conta assoluta dei neutrofili (ANC) ≥ 1.500/μL
   • conta piastrinica ≥ 100.000/μL
   • emoglobina ≥ 8,0 g/dL

6. - Il soggetto deve avere una funzionalità renale adeguata, basata sulla clearance stimata della creatinina (eCrCl) ≥ 50 mL/min, calcolata dall'equazione di Cockcroft-Gault.

   NOTA: a discrezione dello sperimentatore, il risultato eCrCl < 50 mL/min può essere verificato misurando la clearance della creatinina (mCrCl) in base alla raccolta delle urine delle 24 ore. I soggetti con mCrCl ≥ 50 ml/min saranno idonei indipendentemente dal risultato eCrCl calcolato dall'equazione di Cockcroft-Gault.

7. Il soggetto deve avere un'adeguata funzionalità epatica, come determinato da:

   • bilirubina totale (o bilirubina diretta per soggetti con malattia di Gilbert) < 1,5 × limite superiore della norma (ULN)
   • aspartato aminotransferasi (AST) ≤ 3 × ULN (o ≤ 5 × ULN se metastasi epatiche)
   • alanina aminotransferasi (ALT) ≤ 3 × ULN (o ≤ 5 × ULN se metastasi epatiche)
8. Il soggetto deve avere un'adeguata albumina sierica (albumina ≥ 2,5 g/dL)
9. Le donne in età fertile devono sottoporsi a un test di gravidanza altamente sensibile negativo entro 72 ore prima dell'inizio del trattamento. Le donne in postmenopausa (> 1 anno dall'ultimo ciclo mestruale) o permanentemente sterilizzate (ad esempio, occlusione tubarica bilaterale, isterectomia, salpingectomia bilaterale) possono essere considerate non potenzialmente riproduttive.
10. I soggetti con potenziale riproduttivo devono accettare di astenersi continuamente da rapporti eterosessuali o di utilizzare un metodo di controllo delle nascite altamente efficace dalla firma del consenso informato fino a 30 giorni dopo l'ultima dose di MT-6402 per le femmine e fino a 90 giorni dopo l'ultima dose di MT -6402 per i maschi.

Criteri di esclusione:

Parte A

1. Soggetti senza tessuto disponibile da un sito di malattia metastatica o lesione facilmente biopsiabile (siti di biopsia a rischio non significativo, secondo l'opinione dello sperimentatore) o che non vogliono acconsentire alla biopsia.

Parte B

1. Soggetti senza lesioni facilmente biopsiabili (siti di biopsia a rischio non significativo, secondo l'opinione dello sperimentatore) o che non vogliono acconsentire alla biopsia.

   Parti A e B

2. Anamnesi o evidenza attuale di un'altra malattia neoplastica, ad eccezione del carcinoma cervicale in situ, tumori superficiali della vescica non invasivi, carcinoma cutaneo non melanoma di stadio da I a II trattato in modo curativo o qualsiasi tumore precedente trattato in modo curativo> 2 anni prima dell'inizio del trattamento.
3. Malattia autoimmune attiva attualmente in trattamento o trattamento sistemico richiesto entro 2 anni (è consentita la terapia sostitutiva, ad es. Tiroxina, insulina o terapia sostitutiva fisiologica con corticosteroidi per insufficienza surrenalica o ipofisaria). I soggetti che non hanno richiesto il trattamento sistemico di una malattia autoimmune per almeno 2 anni possono essere arruolati previa autorizzazione previa discussione con il Medical Monitor.
4. In corso> Tossicità immunocorrelata di grado 1 causata da precedente terapia con CPI (ad es. inibitori PD-1, inibitori PD-L1 o inibitori CTLA-4). I soggetti con eventi avversi endocrinologici stabili, ad esempio ipotiroidismo, insufficienza surrenalica, ipopituitarismo o diabete mellito, devono aver assunto una dose stabile di terapia supplementare per almeno 2 settimane prima dello screening per essere ammessi a questo studio.
5. Evidenza di polmonite attiva non infettiva di grado ≥ 2 o evidenza attuale di altra malattia polmonare sottostante di grado ≥ 3.
6. Ha ricevuto uno qualsiasi dei seguenti inibitori PD-L1 nei seguenti periodi di tempo prima della prima dose di MT-6402: atezolizumab - 12 mesi; durvalumab - 7 mesi; avelumab - 2 mesi.
7. Qualsiasi trattamento antitumorale concomitante, a parte il trattamento locale di lesioni non bersaglio a scopo palliativo (ad esempio, chirurgia locale o radioterapia).
8. - Precedente radioterapia entro 4 settimane prima dell'inizio del trattamento in studio. NOTA: una lesione in un'area precedentemente irradiata può essere considerata lesione target solo se vi è stata progressione della malattia radiografica dalla fine della radioterapia.
9. - Ricevuto trattamento approvato o sperimentale per la malattia in studio (tranne gli inibitori PD L1 in cui si applica il criterio di esclusione 6) entro 4 settimane prima dell'inizio del trattamento. Per piccole molecole (MW <0,9 kDa), il washout è di 5 emivite, ma almeno 2 settimane.
10. Soggetti che hanno subito un trapianto di tessuto allogenico o di organi solidi.

11. Prove attuali di metastasi del sistema nervoso centrale (SNC) nuove o in crescita durante lo screening. I soggetti con metastasi del SNC asintomatiche note saranno idonei se soddisfano tutti i seguenti criteri:

    1. - Aveva ricevuto radioterapia o un'altra terapia appropriata per le metastasi del SNC.
    2. Avere una malattia del SNC stabile alla tomografia computerizzata (TC) o alla risonanza magnetica (MRI) entro 4 settimane prima dello screening rispetto al precedente neuro imaging.
12. Procedura chirurgica maggiore (come definita dallo Sperimentatore) entro 28 giorni prima dell'inizio del trattamento in studio.

13. Anamnesi o evidenza attuale di malattia cardiovascolare significativa prima dell'inizio del trattamento, incluse ma non limitate alle seguenti condizioni:

    1. Angina pectoris che richiede farmaci anti-anginosi, (dolore toracico: Common Terminology Criteria for Adverse Events [CTCAE] Grado ≥ 2)
    2. Malattia valvolare clinicamente significativa.
    3. Infarto del miocardio entro 12 mesi prima dell'inizio del trattamento.
    4. Trombosi arteriosa o embolia polmonare entro 3 mesi prima dell'inizio del trattamento.
    5. Anamnesi di insufficienza cardiaca congestizia sintomatica (CHF) di grado ≥ 2 o classe ≥ II secondo i criteri della New York Heart Association (NYHA).
    6. - Frazione di eiezione ventricolare sinistra (LVEF) <55%, valutata preferibilmente mediante ecocardiogramma (ECHO) o scansione con acquisizione multi-gated (MUGA) se ECHO non è disponibile, entro 28 giorni prima dell'inizio del trattamento in studio.
    7. Aritmie non controllate ad alto rischio (cioè tachicardia atriale con una frequenza cardiaca > 100/min a riposo e dopo test ripetuti, aritmia ventricolare significativa (grado CTCAE ≥ 2 [tachicardia ventricolare] o blocco atrioventricolare [AV] di grado superiore [secondo grado AV di tipo 2 [Mobitz 2] o blocco AV di terzo grado]) o blocco di branca del ventricolo sinistro. I soggetti che ricevono digossina, bloccanti dei canali del calcio o beta-bloccanti adrenergici sono idonei a discrezione dello sperimentatore dopo aver consultato il monitor medico se la dose è rimasta stabile per ≥ 2 settimane prima dell'inizio del trattamento con MT-6402.
    8. Uno qualsiasi dei seguenti entro 3 mesi prima dell'inizio del trattamento: pericardite (qualsiasi grado CTCAE), versamento pericardico (grado CTCAE ≥ 2), versamento pleurico non maligno (grado CTCAE ≥ 2) o versamento pleurico maligno (grado CTCAE ≥ 3) (sono ammissibili i soggetti con versamento pleurico gestibile e stabile > 3 mesi prima dello studio).
    9. Correzione dell'intervallo QT per la frequenza cardiaca utilizzando la formula di Fridericia (QTcF) ≥ 470 ms (media da 3 valori QTcF sull'elettrocardiogramma triplo a 12 derivazioni [ECG]) allo screening. Nei soggetti con blocchi di branca destra, verranno eseguite correzioni aggiuntive per calcolare il QT equivalente JT e, a seconda del risultato, il soggetto potrebbe essere idoneo con l'accordo del Medical Monitor.

14. Prove attuali di virus dell'immunodeficienza umana incontrollata (HIV), virus dell'epatite B (HBV) o virus dell'epatite C (HCV) allo screening. Il test sierologico non è richiesto se la sieronegatività è documentata nell'anamnesi e se non ci sono segni clinici indicativi di infezione da HIV o epatite o sospetta esposizione. Per i soggetti con sierologia virale positiva si applicano le seguenti eccezioni:

    1. Possono essere arruolati soggetti con HIV e carica virale non rilevabile e conta di cellule T CD4+ (CD4+) ≥ 350 cellule/mL, ma devono assumere un'appropriata profilassi delle infezioni opportunistiche, se clinicamente rilevante.
    2. I soggetti con sierologia HBV positiva sono idonei se hanno una carica virale non rilevabile e il soggetto riceverà la profilassi antivirale per la potenziale riattivazione dell'HBV secondo le linee guida istituzionali.
    3. I soggetti con sierologia HCV positiva sono idonei se la reazione a catena della polimerasi (PCR) quantitativa per l'RNA dell'HCV plasmatico è inferiore al limite inferiore di rilevamento. È consentito il trattamento antivirale concomitante per l'HCV secondo le linee guida istituzionali.
15. Trattamento in corso che richiede steroidi sistemici a dosi > 10 mg/die equivalenti di prednisone.
16. Soggetti con una storia di ipersensibilità o gravi reazioni tossiche alla kanamicina o ad altri aminoglicosidi.
17. Soggetti con perdita di peso involontaria > 10% del loro peso corporeo nei 2 mesi precedenti o meno prima dello screening.
18. Soggetti di sesso femminile in gravidanza o allattamento.
19. Anamnesi o evidenza di qualsiasi altro disturbo, condizione o malattia clinicamente significativa (ad eccezione di quelli descritti sopra) che, a parere dello sperimentatore o del supervisore medico, se consultato, rappresenterebbe un rischio per la sicurezza del soggetto o interferirebbe con la valutazione dello studio , procedure o completamento.