Untersuchung von MT-6402 bei Patienten mit fortgeschrittenem solidem Krebs, der PD-L1 exprimiert

Einschlusskriterien:

Teil A

1. Der Proband muss mindestens 18 Jahre alt sein und einen histologisch bestätigten, inoperablen, lokal fortgeschrittenen oder metastasierten PD-L1-exprimierenden soliden Krebs haben, der einer Standardbehandlung nicht zugänglich ist, oder eine Standardbehandlung nicht verfügbar ist oder nach Meinung des Ermittlers die Standardbehandlung wäre nicht im besten Interesse des Subjekts sein. Jede Stufe der PD-L1-Expression, die mit einem von der Food and Drug Administration (FDA) zugelassenen PD-L1-Immunhistochemie-Test (IHC) bewertet wird, wird akzeptiert. Die Beurteilung sollte (wenn möglich) am neuesten verfügbaren Gewebe von einer Stelle mit metastasierter Erkrankung durchgeführt worden sein.
2. Das Subjekt muss eine auswertbare oder messbare Krankheit haben.

Teil B

1. Der Proband muss mindestens 18 Jahre alt sein und einen histologisch bestätigten, inoperablen, lokal fortgeschrittenen oder metastasierten PD-L1-exprimierenden soliden Krebs (unten definiert) haben, der einer Standardbehandlung nicht zugänglich ist, oder eine Standardbehandlung nicht verfügbar ist oder nach Ansicht des Ermittlers die Standardbehandlung wäre nicht im besten Interesse des Patienten. Die PD-L1-Expression muss beim Screening durch das Zentrallabor der Studie unter Verwendung des VENTANA SP263 PD-L1-Tests an einem Gewebe von einer Stelle mit metastasierter Erkrankung (falls möglich) bewertet werden. Zu diesem Zweck kann aktuelles archiviertes Gewebe, das für die Beurteilung der PD-L1-Expression durch IHC geeignet ist (nach der letzten Behandlung und innerhalb von 6 Monaten erhalten) oder frisches Biopsiematerial verwendet werden. Das PD-L1-Assessment muss mindestens 5 % vCPS (visuell geschätzter Combined Positive Score) für die Berechtigung aufweisen.

   • Arm 1: Histologisch bestätigter rezidivierender oder metastasierter NSCLC, der einer Standardbehandlung nicht zugänglich ist, oder eine Standardbehandlung nicht verfügbar ist, oder die Standardbehandlung nach Ansicht des Ermittlers nicht im besten Interesse des Patienten wäre. HINWEIS: Patienten mit Driver-Mutationen sind nur geeignet, wenn sie alle geeigneten zielgerichteten Therapien erhalten haben.
   • Arm 2: Histologisch bestätigtes rezidivierendes oder metastasiertes SCCHN (Mundhöhle, Oropharynx, Hypopharynx oder Larynx), das für eine Standardbehandlung nicht geeignet ist, oder eine Standardbehandlung nicht verfügbar ist, oder nach Meinung des Ermittlers die Standardbehandlung nicht im besten Interesse des Patienten wäre. Probanden, die eine radikale Resektion ablehnen, sind teilnahmeberechtigt. HINWEIS: Plattenepithelkarzinom jeder anderen primären anatomischen Lokalisation im Kopf und Hals, Probanden mit SCCHN unbekannter primärer Ursache und Probanden mit Plattenepithelkarzinom der Haut (SCC) des Kopfes und Halses sind für diesen Arm nicht geeignet. Der Tumor muss platinresistent sein oder das Subjekt muss aufgrund von Überempfindlichkeit oder Bedenken hinsichtlich Ototoxizität für eine Platintherapie ungeeignet sein.
   • Arm 3: Probanden mit einem anderen rezidivierten oder refraktären PD-L1-positiven soliden Tumor, der einer Standardbehandlung nicht zugänglich ist oder eine Standardbehandlung nicht verfügbar ist oder nach Meinung des Prüfarztes die Standardbehandlung nicht im besten Interesse des Probanden wäre, die PD- 1/PD-L1-Behandlung. Patienten mit PD-L1-positiven soliden Tumortypen, für die eine PD-1/PD-L1-Behandlung nicht zugelassen ist, könnten nach Ermessen des Prüfarztes und nach Rücksprache mit dem medizinischen Monitor aufgenommen werden.

2. Das Subjekt muss mindestens 1 messbare Tumorläsion gemäß RECIST 1.1 haben.

   Teile A und B

3. Der Proband muss einen Leistungswert der Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) von 0 oder 1 haben.
4. Die vorherige Behandlung muss einen CPI beinhalten (d. h. PD-1-Inhibitoren, PD-L1-Inhibitoren mit oder ohne CTLA-4-Inhibitoren), wenn es einen zugelassenen CPI für den spezifischen Krebstyp gibt. Die Probanden haben möglicherweise auch CPIs in einem Untersuchungsumfeld erhalten. Probanden, die keinen CPI erhalten haben und für die es keinen zugelassenen CPI für den spezifischen Krebstyp gibt, können nach Ermessen des Prüfarztes und nach Rücksprache mit dem medizinischen Monitor aufgenommen werden.

5. Der Proband muss über eine ausreichende Knochenmarkfunktion verfügen (HINWEIS: Die Verabreichung von Blutprodukten und Wachstumsfaktoren ist nicht innerhalb von 2 Wochen vor Screening-Labortests erlaubt):

   • absolute Neutrophilenzahl (ANC) ≥ 1.500/μl
   • Thrombozytenzahl ≥ 100.000/μl
   • Hämoglobin ≥ 8,0 g/dl

6. Das Subjekt muss eine angemessene Nierenfunktion haben, basierend auf der geschätzten Kreatinin-Clearance (eCrCl) ≥ 50 ml/min, berechnet nach der Cockcroft-Gault-Gleichung.

   HINWEIS: Nach Ermessen des Prüfarztes kann das eCrCl-Ergebnis < 50 ml/min durch die gemessene Kreatinin-Clearance (mCrCl) basierend auf der 24-Stunden-Urinsammlung verifiziert werden. Patienten mit mCrCl ≥ 50 ml/min sind unabhängig vom eCrCl-Ergebnis, das durch die Cockcroft-Gault-Gleichung berechnet wird, förderfähig.

7. Das Subjekt muss eine angemessene Leberfunktion haben, bestimmt durch:

   • Gesamtbilirubin (oder direktes Bilirubin bei Patienten mit Gilbert-Krankheit) < 1,5 × Obergrenze des Normalwerts (ULN)
   • Aspartat-Aminotransferase (AST) ≤ 3 × ULN (oder ≤ 5 × ULN bei Lebermetastasen)
   • Alanin-Aminotransferase (ALT) ≤ 3 × ULN (oder ≤ 5 × ULN bei Lebermetastasen)
8. Das Subjekt muss über ausreichendes Serumalbumin verfügen (Albumin ≥ 2,5 g/dl)
9. Bei Frauen im gebärfähigen Alter muss innerhalb von 72 Stunden vor Beginn der Behandlung ein negativer hochempfindlicher Schwangerschaftstest vorliegen. Frauen, die postmenopausal (> 1 Jahr seit dem letzten Menstruationszyklus) oder dauerhaft sterilisiert (z. B. bilateraler Tubenverschluss, Hysterektomie, bilaterale Salpingektomie) sind, können als nicht gebärfähig betrachtet werden.
10. Probanden mit reproduktivem Potenzial müssen zustimmen, entweder kontinuierlich auf heterosexuellen Geschlechtsverkehr zu verzichten oder eine hochwirksame Verhütungsmethode von der Unterzeichnung der Einverständniserklärung bis 30 Tage nach der letzten Dosis von MT-6402 für Frauen und bis 90 Tage nach der letzten Dosis von MT anzuwenden -6402 für Männer.

Ausschlusskriterien:

Teil A

1. Probanden ohne verfügbares Gewebe von einer Stelle mit metastasierter Erkrankung oder einer leicht biopsierbaren Läsion (Biopsiestellen mit nicht signifikantem Risiko nach Meinung des Ermittlers) oder nicht bereit, einer Biopsie zuzustimmen.

Teil B

1. Probanden ohne leicht biopsierbare Läsionen (Biopsiestellen mit nicht signifikantem Risiko nach Meinung des Ermittlers) oder nicht bereit, einer Biopsie zuzustimmen.

   Teile A und B

2. Vorgeschichte oder aktuelle Anzeichen einer anderen neoplastischen Erkrankung, mit Ausnahme von Zervixkarzinom in situ, oberflächlichen nichtinvasiven Blasentumoren, kurativ behandeltem hellem Hautkrebs im Stadium I bis II oder jeder früheren Krebserkrankung, die > 2 Jahre vor Beginn der Behandlung kurativ behandelt wurde.
3. Aktive Autoimmunerkrankung, die derzeit behandelt wird oder innerhalb von 2 Jahren eine systemische Behandlung erfordert (Ersatztherapie, z. B. Thyroxin, Insulin oder physiologische Kortikosteroid-Ersatztherapie bei Nebennieren- oder Hypophyseninsuffizienz ist zulässig). Patienten, die seit mindestens 2 Jahren keine systemische Behandlung einer Autoimmunerkrankung benötigen, können aufgenommen werden, wenn die Erlaubnis nach Rücksprache mit dem medizinischen Monitor erteilt wird.
4. Andauernde immunvermittelte Toxizität > Grad 1, verursacht durch eine vorherige CPI-Therapie (d. h. PD-1-Inhibitoren, PD-L1-Inhibitoren oder CTLA-4-Inhibitoren). Patienten mit stabilen endokrinologischen UE, z. B. Hypothyreose, Nebenniereninsuffizienz, Hypopituitarismus oder Diabetes mellitus, müssen vor dem Screening mindestens 2 Wochen lang eine stabile Dosis einer ergänzenden Therapie erhalten haben, um für diese Studie in Frage zu kommen.
5. Nachweis einer aktiven nichtinfektiösen Pneumonitis ≥ Grad 2 oder aktueller Nachweis einer anderen zugrunde liegenden Lungenerkrankung ≥ Grad 3.
6. Einen der folgenden PD-L1-Inhibitoren innerhalb der folgenden Zeiträume vor der ersten Dosis von MT-6402 erhalten: Atezolizumab – 12 Monate; Durvalumab - 7 Monate; Avelumab - 2 Monate.
7. Jede gleichzeitige Krebsbehandlung, abgesehen von der lokalen Behandlung von Nicht-Zielläsionen mit palliativer Absicht (z. B. lokale Operation oder Strahlentherapie).
8. Vorherige Strahlentherapie innerhalb von 4 Wochen vor Beginn der Studienbehandlung. HINWEIS: Eine Läsion in einem zuvor bestrahlten Bereich kann nur dann als Zielläsion angesehen werden, wenn es seit dem Ende der Strahlentherapie eine radiologische Krankheitsprogression gegeben hat.
9. Erhaltene zugelassene oder Prüfbehandlung für die zu untersuchende Krankheit (außer PD-L1-Inhibitoren, bei denen Ausschlusskriterium 6 zutrifft) innerhalb von 4 Wochen vor Beginn der Behandlung. Für kleine Moleküle (MW < 0,9 kDa) beträgt die Auswaschung 5 Halbwertszeiten, aber mindestens 2 Wochen.
10. Patienten, die eine allogene Gewebe- oder solide Organtransplantation hatten.

11. Aktuelle Hinweise auf neue oder wachsende Metastasen des Zentralnervensystems (ZNS) während des Screenings. Probanden mit bekannten asymptomatischen ZNS-Metastasen sind geeignet, wenn sie alle folgenden Kriterien erfüllen:

    1. Hatte eine Strahlentherapie oder eine andere geeignete Therapie für die ZNS-Metastasen.
    2. Stabile ZNS-Erkrankung bei der Computertomographie (CT) oder Magnetresonanztomographie (MRT) innerhalb von 4 Wochen vor dem Screening im Vergleich zur vorherigen Neurobildgebung.
12. Größerer chirurgischer Eingriff (wie vom Prüfarzt definiert) innerhalb von 28 Tagen vor Beginn der Studienbehandlung.

13. Geschichte oder aktuelle Anzeichen einer signifikanten kardiovaskulären Erkrankung vor Beginn der Behandlung, einschließlich, aber nicht beschränkt auf die folgenden Erkrankungen:

    1. Angina pectoris, die eine antianginöse Medikation erfordert (Brustschmerzen: Common Terminology Criteria for Adverse Events [CTCAE] Grad ≥ 2)
    2. Klinisch signifikante Herzklappenerkrankung.
    3. Myokardinfarkt innerhalb von 12 Monaten vor Behandlungsbeginn.
    4. Arterielle Thrombose oder Lungenembolie innerhalb von 3 Monaten vor Behandlungsbeginn.
    5. Vorgeschichte einer symptomatischen kongestiven Herzinsuffizienz (CHF) Grad ≥ 2 oder Kriterien der New York Heart Association (NYHA) Klasse ≥ II.
    6. Linksventrikuläre Ejektionsfraktion (LVEF) < 55 %, vorzugsweise mittels Echokardiogramm (ECHO) oder Multiple-Gated Acquisition (MUGA)-Scan bestimmt, wenn ECHO nicht verfügbar ist, innerhalb von 28 Tagen vor Beginn der Studienbehandlung.
    7. Unkontrollierte Arrhythmien mit hohem Risiko (d. h. atriale Tachykardie mit einer Herzfrequenz > 100/min in Ruhe und bei wiederholten Tests, signifikante ventrikuläre Arrhythmie (CTCAE-Grad ≥ 2 [ventrikuläre Tachykardie] oder höhergradiger atrioventrikulärer [AV]-Block [zweiter Grad AV-Block Typ 2 [Mobitz 2] oder AV-Block dritten Grades]) oder linksventrikulärer Schenkelblock. Probanden, die Digoxin, Kalziumkanalblocker oder Betablocker erhalten, sind nach Rücksprache mit dem medizinischen Monitor nach Ermessen des Prüfarztes geeignet, wenn die Dosis vor Beginn der Behandlung mit MT-6402 ≥ 2 Wochen lang stabil war.
    8. Eine der folgenden Nebenwirkungen innerhalb von 3 Monaten vor Beginn der Behandlung: Perikarditis (jeder CTCAE-Grad), Perikarderguss (CTCAE-Grad ≥ 2), nicht maligner Pleuraerguss (CTCAE-Grad ≥ 2) oder maligner Pleuraerguss (CTCAE-Grad ≥ 3) (Probanden mit Pleuraerguss, der > 3 Monate vor der Studie beherrschbar und stabil ist, sind teilnahmeberechtigt).
    9. QT-Intervall-Korrektur für die Herzfrequenz unter Verwendung der Fridericia-Formel (QTcF) ≥ 470 ms (Durchschnitt aus 3 QTcF-Werten auf dem dreifachen 12-Kanal-Elektrokardiogramm [EKG]) beim Screening. Bei Probanden mit Rechtsschenkelblöcken werden zusätzliche Korrekturen durchgeführt, um das QT-Äquivalent JT zu berechnen, und je nach Ergebnis kann der Proband mit Zustimmung des medizinischen Monitors förderfähig sein.

14. Aktuelle Hinweise auf unkontrolliertes humanes Immundefizienzvirus (HIV), Hepatitis-B-Virus (HBV) oder Hepatitis-C-Virus (HCV) beim Screening. Serologische Tests sind nicht erforderlich, wenn Seronegativität in der Anamnese dokumentiert ist und keine klinischen Anzeichen vorliegen, die auf eine HIV- oder Hepatitis-Infektion oder eine vermutete Exposition hindeuten. Für Probanden mit positiver Virusserologie gelten folgende Ausnahmen:

    1. Patienten mit HIV und einer nicht nachweisbaren Viruslast und CD4 + T-Zell (CD4+)-Zahlen ≥ 350 Zellen/ml können aufgenommen werden, müssen jedoch eine geeignete opportunistische Infektionsprophylaxe einnehmen, falls klinisch relevant.
    2. Probanden mit positiver HBV-Serologie sind teilnahmeberechtigt, wenn sie eine nicht nachweisbare Viruslast haben und die Probanden eine antivirale Prophylaxe für eine potenzielle HBV-Reaktivierung gemäß den institutionellen Richtlinien erhalten.
    3. Patienten mit positiver HCV-Serologie sind geeignet, wenn die quantitative Polymerase-Kettenreaktion (PCR) für Plasma-HCV-RNA unter der unteren Nachweisgrenze liegt. Eine gleichzeitige antivirale HCV-Behandlung gemäß den institutionellen Richtlinien ist zulässig.
15. Aktuelle Behandlung, die systemische Steroide in Dosen von > 10 mg/Tag Prednisonäquivalent erfordert.
16. Personen mit einer Vorgeschichte von Überempfindlichkeit oder schweren toxischen Reaktionen auf Kanamycin oder andere Aminoglykoside.
17. Probanden mit unbeabsichtigtem Gewichtsverlust von > 10 % ihres Körpergewichts in den vorangegangenen 2 Monaten oder weniger vor dem Screening.
18. Weibliche Probanden, die schwanger sind oder stillen.
19. Vorgeschichte oder Hinweise auf andere klinisch signifikante Störungen, Zustände oder Krankheiten (mit Ausnahme der oben genannten), die nach Meinung des Prüfarztes oder medizinischen Monitors, falls er konsultiert wird, ein Risiko für die Sicherheit des Probanden darstellen oder die Studienauswertung beeinträchtigen würden , Verfahren oder Abschluss.