Estudio de MT-6402 en sujetos con cáncer sólido avanzado que expresa PD-L1

Criterios de inclusión:

Parte A

1. El sujeto debe tener al menos 18 años de edad y debe tener un cáncer sólido que exprese PD-L1 metastásico, no resecable, localmente avanzado o metastásico confirmado histológicamente que no sea susceptible de tratamiento estándar, o que el tratamiento estándar no esté disponible, o en opinión del investigador, el tratamiento estándar sería no estar en el mejor interés del sujeto. Se acepta cualquier nivel de expresión de PD-L1 evaluado mediante cualquier ensayo de inmunohistoquímica (IHC) de PD-L1 aprobado por la Administración de Alimentos y Medicamentos (FDA). La evaluación debería haberse realizado en el tejido disponible más reciente de un sitio de enfermedad metastásica (si es posible).
2. El sujeto debe tener una enfermedad evaluable o medible.

Parte B

1. El sujeto debe tener al menos 18 años de edad y debe tener un cáncer sólido que exprese PD-L1 metastásico, localmente avanzado, no resecable y confirmado histológicamente (definido a continuación) que no sea susceptible de tratamiento estándar, o que el tratamiento estándar no esté disponible, o en opinión del investigador, el el tratamiento estándar no sería lo mejor para el sujeto. La expresión de PD-L1 debe ser evaluada en la selección por el laboratorio central del estudio, utilizando el ensayo VENTANA SP263 PD-L1 en un tejido de un sitio de enfermedad metastásica (si es posible). Para este fin, se puede utilizar tejido archivado reciente adecuado para la evaluación de la expresión de PD-L1 por IHC (obtenido después del último tratamiento y dentro de los 6 meses) o material de biopsia fresco. La evaluación PD-L1 debe mostrar al menos un 5 % de vCPS (puntuación positiva combinada estimada visualmente) para ser elegible.

   • Grupo 1: NSCLC recurrente o metastásico confirmado histológicamente que no es susceptible de tratamiento estándar, o el tratamiento estándar no está disponible, o en opinión del investigador, el tratamiento estándar no sería lo mejor para el sujeto. NOTA: los sujetos con mutaciones impulsoras solo son elegibles si han recibido todas las terapias dirigidas apropiadas.
   • Grupo 2: SCCHN recurrente o metastásico histológicamente confirmado (cavidad oral, orofaringe, hipofaringe o laringe) no susceptible de tratamiento estándar, o el tratamiento estándar no está disponible, o en la opinión del investigador, el tratamiento estándar no sería lo mejor para el sujeto. Los sujetos que rechazan la resección radical son elegibles. NOTA: El carcinoma de células escamosas de cualquier otra ubicación anatómica primaria en la cabeza y el cuello, los sujetos con SCCHN de origen primario desconocido y los sujetos con carcinoma de células escamosas de la piel (SCC) de la cabeza y el cuello no son elegibles para este grupo. El tumor debe ser resistente al platino o el sujeto no debe ser elegible para la terapia con platino debido a hipersensibilidad o problemas de ototoxicidad.
   • Grupo 3: Sujetos con cualquier otro tumor sólido positivo para PD-L1 en recaída o refractario que no se pueda tratar con el tratamiento estándar, o el tratamiento estándar no está disponible, o en opinión del investigador, el tratamiento estándar no sería lo mejor para el sujeto, que recibió PD- Tratamiento 1/PD-L1. Los sujetos con tipos de tumores sólidos positivos para PD-L1, para los cuales el tratamiento con PD-1/PD-L1 no está aprobado, podrían inscribirse a discreción del investigador y después de discutirlo con el monitor médico.

2. El sujeto debe tener al menos 1 lesión tumoral medible según RECIST 1.1.

   Partes A y B

3. El sujeto debe tener una puntuación de rendimiento de 0 o 1 del Grupo Oncológico Cooperativo del Este (ECOG).
4. El tratamiento previo debe incluir un CPI (es decir, inhibidores de PD-1, inhibidores de PD-L1 con o sin inhibidores de CTLA-4) si hay un CPI aprobado para el tipo de cáncer específico. Los sujetos también pueden haber recibido CPI en un entorno de investigación. Los sujetos que no hayan recibido un CPI y donde no haya un CPI aprobado para el tipo de cáncer específico podrían inscribirse a discreción del investigador y después de discutirlo con el monitor médico.

5. El sujeto debe tener una función adecuada de la médula ósea (NOTA: no se permite la administración de productos sanguíneos y factores de crecimiento dentro de las 2 semanas previas a las pruebas de laboratorio de detección):

   • recuento absoluto de neutrófilos (RAN) ≥ 1500/μL
   • recuento de plaquetas ≥ 100 000/μL
   • hemoglobina ≥ 8,0 g/dl

6. El sujeto debe tener una función renal adecuada, según el aclaramiento de creatinina estimado (eCrCl) ≥ 50 ml/min, calculado mediante la ecuación de Cockcroft-Gault.

   NOTA: A discreción del investigador, el resultado de eCrCl < 50 ml/min puede verificarse mediante la depuración de creatinina medida (mCrCl) en función de la recolección de orina de 24 horas. Los sujetos con mCrCl ≥ 50 ml/min serán elegibles independientemente del resultado de eCrCl calculado por la ecuación de Cockcroft-Gault.

7. El sujeto debe tener una función hepática adecuada, según lo determinado por:

   • bilirrubina total (o bilirrubina directa para sujetos con enfermedad de Gilbert) < 1,5 × límite superior normal (LSN)
   • aspartato aminotransferasa (AST) ≤ 3 × ULN (o ≤ 5 × ULN si hay metástasis hepática)
   • alanina aminotransferasa (ALT) ≤ 3 × ULN (o ≤ 5 × ULN si hay metástasis hepática)
8. El sujeto debe tener albúmina sérica adecuada (albúmina ≥ 2,5 g/dL)
9. Las mujeres con potencial reproductivo deben tener una prueba de embarazo de alta sensibilidad negativa dentro de las 72 horas anteriores al inicio del tratamiento. Las mujeres posmenopáusicas (> 1 año desde el último ciclo menstrual) o esterilizadas permanentemente (p. ej., oclusión tubárica bilateral, histerectomía, salpingectomía bilateral) pueden considerarse sin potencial reproductivo.
10. Los sujetos con potencial reproductivo deben aceptar abstenerse continuamente de relaciones heterosexuales o utilizar un método anticonceptivo altamente efectivo desde la firma del consentimiento informado hasta 30 días después de la última dosis de MT-6402 para mujeres y hasta 90 días después de la última dosis de MT. -6402 para hombres.

Criterio de exclusión:

Parte A

1. Sujetos sin tejido disponible de un sitio de enfermedad metastásica o lesión fácilmente biopsiable (sitios de biopsia de riesgo no significativo, en opinión del investigador) o que no deseen dar su consentimiento para la biopsia.

Parte B

1. Sujetos sin lesiones fácilmente biopsiables (sitios de biopsia de riesgo no significativo, en opinión del Investigador) o que no deseen dar su consentimiento para la biopsia.

   Partes A y B

2. Antecedentes o evidencia actual de otra enfermedad neoplásica, excepto carcinoma de cuello uterino in situ, tumores de vejiga no invasivos superficiales, cáncer de piel no melanoma en estadio I a II tratado curativamente o cualquier cáncer anterior tratado curativamente > 2 años antes del inicio del tratamiento.
3. Enfermedad autoinmune activa actualmente bajo tratamiento o que requirió tratamiento sistémico dentro de los 2 años (se permite terapia de reemplazo, por ejemplo, tiroxina, insulina o terapia de reemplazo de corticosteroides fisiológicos para insuficiencia suprarrenal o pituitaria). Los sujetos que no hayan requerido tratamiento sistémico de una enfermedad autoinmune durante al menos 2 años pueden inscribirse si se les da permiso después de discutirlo con el Monitor Médico.
4. En curso > Toxicidad relacionada con el sistema inmunitario de grado 1 causada por un tratamiento previo con CPI (es decir, inhibidores de PD-1, inhibidores de PD-L1 o inhibidores de CTLA-4). Los sujetos con EA endocrinológicos estables, por ejemplo, hipotiroidismo, insuficiencia suprarrenal, hipopituitarismo o diabetes mellitus, deben haber recibido una dosis estable de terapia complementaria durante al menos 2 semanas antes de la selección para ser elegibles para este estudio.
5. Evidencia de neumonitis activa no infecciosa de grado ≥ 2 o evidencia actual de otra enfermedad pulmonar subyacente de grado ≥ 3.
6. Recibió cualquiera de los siguientes inhibidores de PD-L1 dentro de los siguientes períodos de tiempo antes de la primera dosis de MT-6402: atezolizumab - 12 meses; durvalumab - 7 meses; avelumab - 2 meses.
7. Cualquier tratamiento oncológico concurrente, aparte del tratamiento local de lesiones no diana con intención paliativa (p. ej., cirugía local o radioterapia).
8. Radioterapia previa en las 4 semanas anteriores al inicio del tratamiento del estudio. NOTA: Una lesión en un área previamente irradiada solo se puede considerar lesión diana si ha habido progresión radiográfica de la enfermedad desde el final de la radioterapia.
9. Recibió tratamiento aprobado o en investigación para la enfermedad en estudio (excepto los inhibidores de PD L1 donde se aplica el criterio de exclusión 6) dentro de las 4 semanas antes del inicio del tratamiento. Para moléculas pequeñas (MW < 0,9 kDa), el lavado es de 5 vidas medias, pero al menos 2 semanas.
10. Sujetos que han tenido trasplante alogénico de tejido o de órgano sólido.

11. Evidencia actual de metástasis nuevas o crecientes del sistema nervioso central (SNC) durante la detección. Los sujetos con metástasis del SNC asintomáticas conocidas serán elegibles si cumplen con todos los siguientes criterios:

    1. Recibió radioterapia u otra terapia apropiada para las metástasis del SNC.
    2. Tener una enfermedad del SNC estable en la tomografía computarizada (TC) o la resonancia magnética nuclear (RMN) dentro de las 4 semanas anteriores a la selección en comparación con las neuroimágenes previas.
12. Procedimiento quirúrgico mayor (según lo definido por el investigador) dentro de los 28 días anteriores al inicio del tratamiento del estudio.

13. Antecedentes o evidencia actual de enfermedad cardiovascular significativa antes del inicio del tratamiento, incluidas, entre otras, las siguientes condiciones:

    1. Angina de pecho que requiere medicación antianginosa (dolor torácico: Common Terminology Criteria for Adverse Events [CTCAE] Grade ≥ 2)
    2. Enfermedad valvular clínicamente significativa.
    3. Infarto de miocardio en los 12 meses anteriores al inicio del tratamiento.
    4. Trombosis arterial o embolismo pulmonar en los 3 meses anteriores al inicio del tratamiento.
    5. Antecedentes de insuficiencia cardíaca congestiva (ICC) sintomática de Grado ≥ 2 o de Clase ≥ II según los criterios de la New York Heart Association (NYHA).
    6. Fracción de eyección del ventrículo izquierdo (FEVI) < 55 %, evaluada preferiblemente mediante ecocardiograma (ECHO) o exploración de adquisición de múltiples puertas (MUGA) si no se dispone de ECHO, dentro de los 28 días antes de comenzar el tratamiento del estudio.
    7. Arritmias no controladas de alto riesgo (es decir, taquicardia auricular con una frecuencia cardíaca > 100 lpm en reposo y tras pruebas repetidas, arritmia ventricular significativa (grado CTCAE ≥ 2 [taquicardia ventricular] o bloqueo auriculoventricular [AV] de mayor grado [segundo bloqueo AV de grado tipo 2 [Mobitz 2] o bloqueo AV de tercer grado]) o bloqueo de rama ventricular izquierda. Los sujetos que reciben digoxina, bloqueadores de los canales de calcio o bloqueadores beta adrenérgicos son elegibles a discreción del investigador después de consultar con el Monitor médico si la dosis se ha mantenido estable durante ≥ 2 semanas antes del inicio del tratamiento con MT-6402.
    8. Cualquiera de los siguientes dentro de los 3 meses antes del inicio del tratamiento: pericarditis (cualquier grado CTCAE), derrame pericárdico (grado CTCAE ≥ 2), derrame pleural no maligno (grado CTCAE ≥ 2) o derrame pleural maligno (grado CTCAE ≥ 3) (Los sujetos con derrame pleural que es manejable y estable > 3 meses antes del estudio son elegibles).
    9. Corrección del intervalo QT para la frecuencia cardíaca utilizando la fórmula de Fridericia (QTcF) ≥ 470 ms (promedio de 3 valores QTcF en el electrocardiograma [ECG] de 12 derivaciones por triplicado) en la selección. En sujetos con bloqueo de rama derecha, se realizarán correcciones adicionales para calcular el QT equivalente JT, y dependiendo del resultado el sujeto podrá ser elegible con el acuerdo del Monitor Médico.

14. Evidencia actual de virus de la inmunodeficiencia humana (VIH), virus de la hepatitis B (VHB) o virus de la hepatitis C (VHC) no controlado en la selección. No se requieren pruebas serológicas si se documenta seronegatividad en el historial médico y si no hay signos clínicos que sugieran infección por VIH o hepatitis, o sospecha de exposición. Las siguientes excepciones aplican para sujetos con serología viral positiva:

    1. Los sujetos con VIH y una carga viral indetectable y recuentos de células T CD4+ (CD4+) ≥ 350 células/mL pueden inscribirse, pero deben estar tomando la profilaxis adecuada contra infecciones oportunistas, si es clínicamente relevante.
    2. Los sujetos con serología positiva para el VHB son elegibles si tienen una carga viral indetectable y el sujeto recibirá profilaxis antiviral para una posible reactivación del VHB según las pautas institucionales.
    3. Los sujetos con serología VHC positiva son elegibles si la reacción en cadena de la polimerasa (PCR) cuantitativa para el ARN del VHC en plasma está por debajo del límite inferior de detección. Se permite el tratamiento antiviral contra el VHC simultáneo según las pautas institucionales.
15. Tratamiento actual que requiere esteroides sistémicos a dosis > 10 mg/día equivalente a prednisona.
16. Sujetos con antecedentes de hipersensibilidad o reacciones tóxicas graves a la kanamicina u otros aminoglucósidos.
17. Sujetos con pérdida de peso involuntaria > 10 % de su peso corporal durante los 2 meses anteriores o menos antes de la selección.
18. Sujetos femeninos que están embarazadas o amamantando.
19. Historial o evidencia de cualquier otro trastorno, condición o enfermedad clínicamente significativo (con la excepción de los descritos anteriormente) que, en opinión del Investigador o del Monitor Médico, si se consultara, representaría un riesgo para la seguridad del sujeto o interferiría con la evaluación del estudio. , procedimientos o finalización.