Az MT-6402 vizsgálata előrehaladott, PD-L1-et kifejező szilárd rákos alanyokon

Bevételi kritériumok:

A rész

1. Az alanynak legalább 18 évesnek kell lennie, és szövettanilag igazolt, nem reszekálható, lokálisan előrehaladott vagy metasztatikus PD-L1-et kifejező szolid rákban kell szenvednie, amely nem alkalmazható standard kezelésre, vagy standard kezelés nem áll rendelkezésre, vagy a vizsgáló véleménye szerint a standard kezelést nem szolgálja az alany érdekeit. A Food and Drug Administration (FDA) által jóváhagyott PD-L1 immunhisztokémiai (IHC) vizsgálati módszerrel értékelt PD-L1 expresszió bármely szintje elfogadható. Az értékelést a metasztatikus betegség helyéről származó legfrissebb rendelkezésre álló szöveten kellett volna elvégezni (ha lehetséges).
2. Az alanynak értékelhető vagy mérhető betegséggel kell rendelkeznie.

B rész

1. Az alanynak legalább 18 évesnek kell lennie, és szövettanilag igazolt, nem reszekálható, lokálisan előrehaladott vagy áttétes PD-L1-et expresszáló szolid rákban (lásd alább) kell rendelkeznie, amely nem kezelhető standard kezelésre, vagy standard kezelés nem áll rendelkezésre, vagy a vizsgáló véleménye szerint a szokásos kezelés nem szolgálná az alany érdekeit. A PD-L1 expresszióját a vizsgálat központi laboratóriumában végzett szűréskor kell értékelni, a VENTANA SP263 PD-L1 teszt segítségével egy metasztatikus betegség helyéről származó szöveten (ha lehetséges). Erre a célra frissen archivált szövetek, amelyek alkalmasak a PD-L1 expressziójának IHC-vizsgálatára (az utolsó kezelés után és 6 hónapon belül), vagy friss biopsziás anyag használhatók. A PD-L1 értékelésnek legalább 5%-os vCPS-t (vizuálisan becsült kombinált pozitív pontszámot) kell mutatnia a jogosultsághoz.

   • 1. kar: Szövettanilag igazolt recidiváló vagy metasztatikus NSCLC, amely nem alkalmazható standard kezelésre, vagy nem áll rendelkezésre standard kezelés, vagy a vizsgáló véleménye szerint a standard kezelés nem szolgálná az alany legjobb érdekét. MEGJEGYZÉS: a vezetőmutációval rendelkező alanyok csak akkor jogosultak, ha megkapták az összes megfelelő célzott terápiát.
   • 2. kar: Szövettanilag igazolt recidiváló vagy metasztatikus SCCHN (szájüreg, oropharynx, hypopharynx vagy gége), amely nem alkalmazható standard kezelésre, vagy nem áll rendelkezésre standard kezelés, vagy a vizsgáló véleménye szerint a standard kezelés nem szolgálná az alany legjobb érdekét. A radikális rezekciót elutasító alanyok jogosultak. MEGJEGYZÉS: a fej és a nyak bármely más elsődleges anatómiai elhelyezkedésű laphámsejtes karcinómája, az ismeretlen elsődleges SCCHN-ben szenvedő alanyok, valamint a fej és nyak bőrlaphámrákos (SCC) betegek nem jogosultak erre a karra. A daganatnak platinarezisztensnek kell lennie, vagy az alanynak túlérzékenysége vagy ototoxicitási aggályai miatt nem alkalmas platinakezelésre.
   • 3. kar: bármely más kiújult vagy refrakter PD-L1 pozitív szolid tumorban szenvedő alanyok, akik nem alkalmasak a standard kezelésre, vagy nem áll rendelkezésre standard kezelés, vagy a vizsgáló véleménye szerint a standard kezelés nem szolgálná a PD-t kapott alany érdekeit. 1/PD-L1 kezelés. A PD-L1 pozitív szolid tumortípusban szenvedő alanyok, amelyekre a PD-1/PD-L1 kezelés nem engedélyezett, a vizsgáló belátása szerint, és az orvosi monitorral folytatott megbeszélést követően bevonhatók.

2. Az alanynak legalább 1 mérhető daganatos elváltozással kell rendelkeznie a RECIST 1.1 szerint.

   A és B rész

3. Az alanynak az Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) teljesítménypontszáma 0 vagy 1 legyen.
4. Az előzetes kezelésnek tartalmaznia kell egy CPI-t (azaz PD-1-gátlókat, PD-L1-gátlókat CTLA-4-gátlókkal vagy anélkül), ha az adott ráktípusra van jóváhagyott CPI. Az alanyok vizsgálati körülmények között is kaphattak CPI-t. Azok az alanyok, akik nem kaptak CPI-t, és nincs jóváhagyott CPI az adott ráktípusra vonatkozóan, a vizsgáló belátása szerint és az orvosi megfigyelővel folytatott megbeszélést követően vehetők fel.

5. Az alanynak megfelelő csontvelő-funkcióval kell rendelkeznie (MEGJEGYZÉS: vérkészítmények és növekedési faktorok beadása tilos a szűrőlaboratóriumi vizsgálatok előtt 2 héten belül):

   • abszolút neutrofilszám (ANC) ≥ 1500/μL
   • thrombocytaszám ≥ 100 000/μL
   • hemoglobin ≥ 8,0 g/dl

6. Az alanynak megfelelő vesefunkcióval kell rendelkeznie, a becsült kreatinin-clearance (eCrCl) alapján ≥ 50 ml/perc, a Cockcroft-Gault egyenlet alapján számítva.

   MEGJEGYZÉS: A vizsgáló belátása szerint az 50 ml/perc alatti eCrCl eredményt mért kreatinin-clearance (mCrCl) segítségével ellenőrizheti a 24 órás vizeletgyűjtés alapján. Azok az alanyok, akiknek mCrCl értéke ≥ 50 ml/perc, a Cockcroft-Gault egyenlettel számított eCrCl eredménytől függetlenül jogosultak.

7. Az alanynak megfelelő májfunkcióval kell rendelkeznie, amelyet a következők határoznak meg:

   • összbilirubin (vagy direkt bilirubin Gilbert-kórban szenvedő betegeknél) < 1,5 × a normál felső határ (ULN)
   • aszpartát-aminotranszferáz (AST) ≤ 3 × ULN (vagy ≤ 5 × ULN, ha májmetasztázis van)
   • alanin aminotranszferáz (ALT) ≤ 3 × ULN (vagy ≤ 5 × ULN, ha májmetasztázis van)
8. Az alanynak megfelelő szérumalbuminnal kell rendelkeznie (albumin ≥ 2,5 g/dl)
9. A fogamzóképes nőknek negatív, rendkívül érzékeny terhességi tesztet kell végezniük a kezelés megkezdése előtt 72 órával. A posztmenopauzás (> 1 év az utolsó menstruációs ciklus óta) vagy tartósan sterilizált (pl. kétoldali petevezeték elzáródás, méheltávolítás, bilaterális salpingectomia) nők reproduktív potenciállal nem rendelkező nőknek tekinthetők.
10. A szaporodási potenciállal rendelkező alanyoknak bele kell egyezniük abba, hogy vagy folyamatosan tartózkodnak a heteroszexuális érintkezéstől, vagy rendkívül hatékony születésszabályozási módszert alkalmaznak a tájékozott beleegyezés aláírásától a nőstények utolsó MT-6402 adagját követő 30 napig, illetve az utolsó MT adag után 90 napig. -6402 férfiaknak.

Kizárási kritériumok:

A rész

1. Áttétes betegség vagy könnyen biopsziás lézió (a vizsgáló véleménye szerint nem szignifikáns kockázatú biopsziás helyek) helyéről származó szövettel nem rendelkező alanyok, vagy nem hajlandók hozzájárulni a biopsziához.

B rész

1. Olyan alanyok, akiknek nincsenek könnyen biopsziás elváltozásai (a vizsgáló véleménye szerint nem jelentős kockázatú biopsziás helyek), vagy nem hajlandók beleegyezni a biopsziába.

   A és B rész

2. Egyéb daganatos megbetegedés anamnézisében vagy jelenlegi bizonyítékai, kivéve a méhnyak in situ karcinómáját, a felületes, nem invazív hólyagdaganatokat, a gyógyító kezeléssel kezelt I–II. stádiumú nem melanómás bőrrákot vagy bármely korábbi daganatot, amelyet a kezelés megkezdése előtt több mint 2 évvel kezeltek.
3. Aktív autoimmun betegség jelenleg kezelés alatt, vagy 2 éven belül szisztémás kezelést igényel (helyettesítő terápia, pl. tiroxin, inzulin vagy fiziológiás kortikoszteroid helyettesítő terápia mellékvese- vagy agyalapi mirigy-elégtelenség esetén megengedett). Azok az alanyok, akiknek legalább 2 éve nem volt szükségük autoimmun betegség szisztémás kezelésére, az orvosi megfigyelővel folytatott megbeszélést követően engedélyt adnak a felvételre.
4. Folyamatos > 1. fokozatú immunológiai toxicitás, amelyet korábbi CPI-terápia (azaz PD-1-gátlók, PD-L1-gátlók vagy CTLA-4-gátlók) okozott. A stabil endokrinológiai nemkívánatos eseményekkel, például hypothyreosisban, mellékvese-elégtelenségben, hypopituitarismusban vagy diabetes mellitusban szenvedő alanyoknak a szűrés előtt legalább 2 hétig stabil dózisú kiegészítő terápiát kell kapniuk ahhoz, hogy részt vegyenek ebben a vizsgálatban.
5. Aktív, nem fertőző ≥ 2. fokozatú pneumonitisre vagy ≥ 3. fokozatú egyéb alap tüdőbetegségre utaló jelek.
6. Az MT-6402 első adagja előtt a következő időszakokban a következő PD-L1 inhibitorok bármelyikét kapta: atezolizumab - 12 hónap; durvalumab - 7 hónap; avelumab - 2 hónap.
7. Bármilyen egyidejű rákkezelés, kivéve a nem célzott elváltozások palliatív célú helyi kezelését (például helyi műtét vagy sugárterápia).
8. Előzetes sugárkezelés a vizsgálati kezelés megkezdése előtt 4 héten belül. MEGJEGYZÉS: A korábban besugárzott területen lévő elváltozás csak akkor tekinthető célelváltozásnak, ha a sugárterápia befejezése óta a betegség radiológiai progressziója volt.
9. A vizsgált betegségre jóváhagyott vagy vizsgálati kezelésben részesült (kivéve a PD L1 inhibitorokat, amelyekre a 6. kizárási feltétel vonatkozik) a kezelés megkezdése előtt 4 héten belül. Kis molekuláknál (MW < 0,9 kDa) a kimosódás 5 felezési idő, de legalább 2 hét.
10. Allogén szövet- vagy szilárd szervátültetésen átesett alanyok.

11. Jelenlegi bizonyítékok új vagy növekvő központi idegrendszeri (CNS) metasztázisokra a szűrés során. Az ismerten tünetmentes központi idegrendszeri metasztázisokkal rendelkező alanyok akkor jogosultak a részvételre, ha megfelelnek az alábbi kritériumoknak:

    1. Sugárkezelésben vagy más megfelelő kezelésben részesült a központi idegrendszeri áttétek kezelésére.
    2. Stabil központi idegrendszeri betegsége van a számítógépes tomográfiás (CT) vagy mágneses rezonancia képalkotáson (MRI) a szűrés előtti 4 héten belül, összehasonlítva a korábbi idegi képalkotással.
12. A vizsgálati kezelés megkezdése előtti 28 napon belüli jelentős sebészeti beavatkozás (a vizsgáló meghatározása szerint).

13. Jelentős szív- és érrendszeri betegség kórtörténetében vagy jelenlegi bizonyítékaiban a kezelés megkezdése előtt, beleértve, de nem kizárólagosan, a következő állapotokat:

    1. Angina pectoris, amely anginás gyógyszert igényel (mellkasi fájdalom: a mellékhatások általános terminológiai kritériumai [CTCAE] ≥ 2)
    2. Klinikailag jelentős billentyűbetegség.
    3. Szívinfarktus a kezelés megkezdése előtt 12 hónapon belül.
    4. Artériás trombózis vagy tüdőembólia a kezelés megkezdése előtt 3 hónapon belül.
    5. A kórtörténetben ≥ 2. fokozatú tüneti pangásos szívelégtelenség (CHF) vagy a New York Heart Association (NYHA) kritériumai ≥ II. osztály.
    6. A bal kamrai ejekciós frakció (LVEF) < 55%, lehetőleg echokardiogrammal (ECHO) vagy többszörös kapuzású felvétellel (MUGA) vizsgálva, ha ECHO nem áll rendelkezésre, a vizsgálati kezelés megkezdése előtt 28 napon belül.
    7. Magas kockázatú, kontrollálatlan aritmiák (azaz pitvari tachycardia 100/percnél nagyobb pulzusszámmal nyugalomban és ismételt vizsgálat után, jelentős kamrai aritmia (CTCAE ≥ 2 [kamrai tachycardia] vagy magasabb fokú atrioventricularis [AV]-blokk [második) fokú AV-blokk 2. típusú [Mobitz 2] vagy harmadfokú AV-blokk]) vagy bal kamrai köteg elágazás blokk. A digoxint, kalciumcsatorna-blokkolókat vagy béta-adrenerg-blokkolókat kapó alanyok a vizsgáló belátása szerint jogosultak az orvosi monitorral folytatott konzultációt követően, ha a dózis az MT-6402-vel végzett kezelés megkezdése előtt ≥ 2 hétig stabil volt.
    8. Az alábbiak bármelyike ​​a kezelés megkezdése előtt 3 hónappal: szívburokgyulladás (bármely CTCAE fokozat), szívburok folyadékgyülem (CTCAE ≥ 2 fokozat), nem rosszindulatú pleurális folyadékgyülem (CTCAE ≥ 2 fokozat) vagy rosszindulatú pleurális folyadékgyülem (CTCAE fokozat ≥ 3) (A vizsgálat előtt több mint 3 hónappal kezelhető és stabil pleurális folyadékkal rendelkező alanyok jogosultak).
    9. QT-intervallum korrekciója a pulzusszámhoz Fridericia képletével (QTcF) ≥ 470 ms (átlag a 3 QTcF értékből a háromszoros 12 elvezetéses elektrokardiogramon [EKG]) a szűréskor. A jobb oldali köteg elágazás blokkolása esetén további korrekciókat hajtanak végre a QT-ekvivalens JT kiszámításához, és az eredménytől függően a vizsgálati alany a Medical Monitor beleegyezésével jogosult lehet.

14. Az ellenőrizetlen humán immundeficiencia vírus (HIV), a hepatitis B vírus (HBV) vagy a hepatitis C vírus (HCV) jelenlegi bizonyítékai a szűrés során. Szerológiai vizsgálatra nincs szükség, ha a kórtörténetben a szeronegativitás szerepel, és nem mutatkoznak HIV- vagy hepatitis-fertőzésre utaló klinikai tünetek vagy feltételezett expozíció. A következő kivételek vonatkoznak a pozitív vírusszerológiai vizsgálati alanyokra:

    1. HIV-fertőzött, kimutathatatlan vírusterhelésű és ≥ 350 sejt/ml CD4+ T-sejt (CD4+)-számmal rendelkező egyének bevonhatók, de megfelelő opportunista fertőzésprofilaxist kell alkalmazniuk, ha klinikailag relevánsak.
    2. A pozitív HBV-szerológiai vizsgálatban részt vevő alanyok akkor vehetők igénybe, ha nem észlelhető vírusterhelésük, és az alany vírusellenes profilaxisban részesül a lehetséges HBV-reaktiváció miatt az intézményi irányelvek szerint.
    3. A pozitív HCV-szerológiájú alanyok alkalmasak, ha a plazma HCV RNS-re vonatkozó kvantitatív polimeráz láncreakció (PCR) a kimutathatóság alsó határa alatt van. Egyidejű vírusellenes HCV-kezelés az intézményi irányelvek szerint megengedett.
15. A jelenlegi kezelés, amely szisztémás szteroidokat igényel > 10 mg/nap prednizon egyenértékű dózisban.
16. Olyan alanyok, akiknek a kórtörténetében túlérzékenység vagy súlyos toxikus reakciók fordultak elő kanamicinnel vagy más aminoglikozidokkal szemben.
17. Azok az alanyok, akiknél a testtömegük 10%-át meghaladó mértékben csökkent az elmúlt 2 hónapban vagy kevesebb a szűrés előtt.
18. Női alanyok, akik terhesek vagy szoptatnak.
19. Bármilyen egyéb klinikailag jelentős rendellenesség, állapot vagy betegség előzményei vagy bizonyítékai (a fent vázoltak kivételével), amelyek a vizsgáló vagy az orvosi megfigyelő véleménye szerint, ha konzultálnak vele, kockázatot jelentenek az alany biztonságára vagy zavarják a vizsgálat értékelését. , eljárások vagy befejezés.