Undersøgelse af MT-6402 i emner med avanceret solid kræft, der udtrykker PD-L1

Inklusionskriterier:

Del A

1. Forsøgspersonen skal være mindst 18 år gammel og skal have histologisk bekræftet, ikke-operabel, lokalt fremskreden eller metastatisk PD-L1-udtrykkende solid cancer, der ikke er modtagelig for standardbehandling, eller standardbehandling er ikke tilgængelig, eller efter investigators mening ville standardbehandlingen ikke være i fagets bedste interesse. Ethvert niveau af PD-L1-ekspression vurderet ved hjælp af enhver Food and Drug Administration (FDA) godkendt PD-L1 immunhistokemi (IHC) assay accepteres. Vurderingen skulle være udført på det seneste tilgængelige væv fra et sted med metastatisk sygdom (hvis muligt).
2. Forsøgspersonen skal have evaluerbar eller målbar sygdom.

Del B

1. Forsøgspersonen skal være mindst 18 år gammel og skal have histologisk bekræftet, ikke-operabel, lokalt fremskreden eller metastatisk PD-L1-udtrykkende solid cancer (defineret nedenfor), der ikke er modtagelig for standardbehandling, eller standardbehandling er ikke tilgængelig, eller efter investigators mening standardbehandling ville ikke være i forsøgspersonens bedste interesse. PD-L1-ekspression skal vurderes ved screening af undersøgelsens centrale laboratorium ved hjælp af VENTANA SP263 PD-L1-assay på et væv fra et sted med metastatisk sygdom (hvis muligt). Til dette formål kan nyligt arkiveret væv, der er egnet til PD-L1-ekspressionsvurdering af IHC (opnået efter sidste behandling og inden for 6 måneder) eller frisk biopsimateriale anvendes. PD-L1-vurderingen skal vise mindst 5 % vCPS (visuelt estimeret kombineret positiv score) for berettigelse.

   • Arm 1: Histologisk bekræftet tilbagevendende eller metastatisk NSCLC, der ikke er modtagelig for standardbehandling, eller standardbehandling er ikke tilgængelig, eller efter investigators mening ville standardbehandlingen ikke være i forsøgspersonens bedste interesse. BEMÆRK: forsøgspersoner med drivermutationer er kun kvalificerede, hvis de har modtaget alle passende målrettede terapier.
   • Arm 2: Histologisk bekræftet tilbagevendende eller metastatisk SCCHN (mundhule, oropharynx, hypopharynx eller larynx) er ikke modtagelig for standardbehandling, eller standardbehandling er ikke tilgængelig, eller efter investigators mening ville standardbehandlingen ikke være i forsøgspersonens bedste interesse. Forsøgspersoner, der nægter radikal resektion, er berettigede. BEMÆRK: planocellulært karcinom af enhver anden primær anatomisk placering i hoved og hals, forsøgspersoner med SCCHN af ukendt primær, og forsøgspersoner med hudpladecellekarcinom (SCC) i hoved og hals er ikke kvalificerede til denne arm. Tumoren skal være platinresistent eller forsøgspersonen ude af stand til platinbehandling på grund af overfølsomhed eller bekymringer med ototoksicitet.
   • Arm 3: Forsøgspersoner med enhver anden recidiverende eller refraktær PD-L1 positiv solid tumor, der ikke er modtagelige for standardbehandling, eller standardbehandling er ikke tilgængelig, eller efter investigators mening ville standardbehandlingen ikke være i forsøgspersonens bedste interesse, som modtog PD- 1/PD-L1 behandling. Forsøgspersoner med PD-L1-positive solide tumortyper, for hvilke PD-1/PD-L1-behandling ikke er godkendt, kunne tilmeldes efter investigators skøn og efter drøftelse med den medicinske monitor.

2. Forsøgspersonen skal have mindst 1 målbar tumorlæsion i henhold til RECIST 1.1.

   Del A og B

3. Emnet skal have Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) præstationsscore på 0 eller 1.
4. Forudgående behandling skal omfatte et CPI (dvs. PD-1-hæmmere, PD-L1-hæmmere med eller uden CTLA-4-hæmmere), hvis der er et godkendt CPI for den specifikke kræfttype. Forsøgspersoner kan også have modtaget CPI'er i et undersøgelsesmiljø. Forsøgspersoner, der ikke har modtaget et CPI, og hvor der ikke er et godkendt CPI for den specifikke kræfttype, kan tilmeldes efter Investigators skøn og efter drøftelse med Lægemonitoren.

5. Forsøgsperson skal have tilstrækkelig knoglemarvsfunktion (BEMÆRK: administration af blodprodukter og vækstfaktorer er ikke tilladt inden for 2 uger før screening af laboratorietests):

   • absolut neutrofiltal (ANC) ≥ 1.500/μL
   • trombocyttal ≥ 100.000/μL
   • hæmoglobin ≥ 8,0 g/dL

6. Forsøgspersonen skal have tilstrækkelig nyrefunktion baseret på estimeret kreatininclearance (eCrCl) ≥ 50 ml/min, beregnet ved Cockcroft-Gault-ligningen.

   BEMÆRK: Efter investigators skøn kan eCrCl-resultatet < 50 mL/min verificeres ved målt kreatininclearance (mCrCl) baseret på 24-timers urinopsamling. Forsøgspersoner med mCrCl ≥ 50 ml/min vil være berettigede uanset eCrCl-resultatet beregnet af Cockcroft-Gault-ligningen.

7. Forsøgspersonen skal have tilstrækkelig leverfunktion, som bestemt af:

   • total bilirubin (eller direkte bilirubin for personer med Gilberts sygdom) < 1,5 × øvre normalgrænse (ULN)
   • aspartat aminotransferase (AST) ≤ 3 × ULN (eller ≤ 5 × ULN hvis levermetastaser)
   • alanin aminotransferase (ALT) ≤ 3 × ULN (eller ≤ 5 × ULN hvis levermetastaser)
8. Forsøgspersonen skal have tilstrækkeligt serumalbumin (albumin ≥ 2,5 g/dL)
9. Kvinder med reproduktionspotentiale skal have en negativ højsensitiv graviditetstest inden for 72 timer før behandlingsstart. Kvinder, der er postmenopausale (> 1 år siden sidste menstruationscyklus) eller permanent steriliserede (f.eks. bilateral tubal okklusion, hysterektomi, bilateral salpingektomi) kan anses for ikke at have reproduktionspotentiale.
10. Personer med reproduktionspotentiale skal acceptere enten at afholde sig fra heteroseksuelt samleje eller at bruge en yderst effektiv præventionsmetode fra at underskrive det informerede samtykke indtil 30 dage efter den sidste dosis af MT-6402 til kvinder og indtil 90 dage efter den sidste dosis af MT -6402 for mænd.

Ekskluderingskriterier:

Del A

1. Forsøgspersoner uden tilgængeligt væv fra et sted med metastatisk sygdom eller let biopsierbar læsion (biopsisteder med ikke-betydende risiko, efter investigators mening) eller uvillige til at give samtykke til biopsi.

Del B

1. Forsøgspersoner uden let biopsierbare læsioner (biopsisteder med ikke-betydende risiko, efter efterforskerens mening) eller uvillige til at give samtykke til biopsi.

   Del A og B

2. Anamnese eller aktuelle tegn på en anden neoplastisk sygdom, undtagen cervikal carcinom in situ, overfladiske ikke-invasive blæretumorer, kurativt behandlet fase I til II non-melanom hudkræft eller enhver tidligere kræftsygdom behandlet > 2 år før behandlingsstart.
3. Aktiv autoimmun sygdom i øjeblikket under behandling eller påkrævet systemisk behandling inden for 2 år (erstatningsterapi, f.eks. thyroxin, insulin eller fysiologisk kortikosteroiderstatningsterapi for binyrebarkinsufficiens eller hypofyseinsufficiens er tilladt). Forsøgspersoner, der ikke har krævet systemisk behandling af en autoimmun sygdom i mindst 2 år, kan tilmeldes, hvis der gives tilladelse efter drøftelse med Lægemonitoren.
4. Igangværende > Grad 1 immunrelateret toksicitet forårsaget af tidligere CPI-behandling (dvs. PD-1-hæmmere, PD-L1-hæmmere eller CTLA-4-hæmmere). Forsøgspersoner med stabile endokrinologiske bivirkninger, f.eks. hypothyroidisme, binyrebarkinsufficiens, hypopituitarisme eller diabetes mellitus, skal have været i en stabil dosis af supplerende terapi i mindst 2 uger før screening for at være berettiget til denne undersøgelse.
5. Evidens for aktiv ikke-infektiøs ≥ grad 2 pneumonitis eller aktuelle tegn på ≥ grad 3 anden underliggende lungesygdom.
6. Modtog en af ​​følgende PD-L1-hæmmere inden for følgende tidsperioder før den første dosis af MT-6402: atezolizumab - 12 måneder; durvalumab - 7 måneder; avelumab - 2 måneder.
7. Enhver samtidig kræftbehandling, bortset fra lokal behandling af ikke-mål-læsioner i palliativ hensigt (f.eks. lokal kirurgi eller strålebehandling).
8. Forudgående strålebehandling inden for 4 uger før start af studiebehandling. BEMÆRK: En læsion i et tidligere bestrålet område kan kun betragtes som mållæsion, hvis der har været radiografisk sygdomsprogression siden afslutningen af ​​strålebehandlingen.
9. Modtog godkendt eller udredningsbehandling for den undersøgte sygdom (undtagen PD L1-hæmmere, hvor eksklusionskriterium 6 gælder) inden for 4 uger før behandlingsstart. For små molekyler (MW < 0,9 kDa) er udvaskningen 5 halveringstider, men mindst 2 uger.
10. Forsøgspersoner, der har fået transplanteret allogent væv eller faste organer.

11. Aktuelt bevis på nye eller voksende metastaser i centralnervesystemet (CNS) under screening. Forsøgspersoner med kendte asymptomatiske CNS-metastaser vil være kvalificerede, hvis de opfylder alle følgende kriterier:

    1. Fik strålebehandling eller anden passende behandling for CNS-metastaserne.
    2. Har stabil CNS-sygdom på computertomografi (CT) eller magnetisk resonansbilleddannelse (MRI) scanning inden for 4 uger før screening sammenlignet med tidligere neurobilleddannelse.
12. Større kirurgisk indgreb (som defineret af investigator) inden for 28 dage før starten af ​​undersøgelsesbehandlingen.

13. Anamnese eller aktuelle tegn på signifikant kardiovaskulær sygdom før behandlingsstart, herunder, men ikke begrænset til, følgende tilstande:

    1. Angina pectoris, der kræver anti-anginal medicin, (brystsmerter: almindelige terminologikriterier for bivirkninger [CTCAE] grad ≥ 2)
    2. Klinisk signifikant klapsygdom.
    3. Myokardieinfarkt inden for 12 måneder før behandlingsstart.
    4. Arteriel trombose eller lungeemboli inden for 3 måneder før behandlingsstart.
    5. Anamnese med grad ≥ 2 symptomatisk kongestiv hjertesvigt (CHF) eller New York Heart Association (NYHA) kriterier Klasse ≥ II.
    6. Venstre ventrikulær ejektionsfraktion (LVEF) < 55 %, vurderet fortrinsvis ved ekkokardiogram (ECHO) eller multiple-gated acquisition (MUGA) scanning, hvis ECHO ikke er tilgængelig, inden for 28 dage før start af undersøgelsesbehandling.
    7. Højrisiko ukontrollerede arytmier (dvs. atriel takykardi med en hjertefrekvens > 100/min i hvile og ved gentagne tests, signifikant ventrikulær arytmi (CTCAE Grade ≥ 2 [ventrikulær takykardi] eller højere grad af atrioventrikulær [AV]-blok grads AV-blok Type 2 [Mobitz 2] eller tredjegrads AV-blok]) eller venstre ventrikulær grenblok. Forsøgspersoner, der får digoxin, calciumkanalblokkere eller beta-adrenerge blokkere, er kvalificerede efter investigators skøn efter konsultation med lægemonitoren, hvis dosis har været stabil i ≥ 2 uger før påbegyndelse af behandling med MT-6402.
    8. Enhver af følgende inden for 3 måneder før behandlingsstart: pericarditis (en hvilken som helst CTCAE-grad), perikardiel effusion (CTCAE-grad ≥ 2), ikke-malign pleural effusion (CTCAE-grad ≥ 2) eller malign pleural effusion (CTCAE-grad ≥ 3) (Forsøgspersoner med pleural effusion, der er håndterbar og stabil > 3 måneder før undersøgelse er kvalificerede).
    9. QT-intervalkorrektion for hjertefrekvens ved hjælp af Fridericias formel (QTcF) ≥ 470 ms (gennemsnit fra 3 QTcF-værdier på det tredobbelte 12-aflednings elektrokardiogram [EKG]) ved screening. I forsøgspersoner med højre grenblokke vil der blive udført yderligere korrektioner for at beregne QT-ækvivalenten JT, og afhængigt af resultatet kan forsøgspersonen være berettiget med lægemonitorens samtykke.

14. Aktuelt bevis på ukontrolleret human immundefektvirus (HIV), hepatitis B-virus (HBV) eller hepatitis C-virus (HCV) ved screening. Serologisk test er ikke påkrævet, hvis seronegativitet er dokumenteret i sygehistorien, og hvis der ikke er kliniske tegn, der tyder på hiv- eller hepatitisinfektioner eller mistanke om eksponering. Følgende undtagelser gælder for forsøgspersoner med positiv viral serologi:

    1. Forsøgspersoner med HIV og en ikke-detekterbar viral belastning og CD4+ T-celle (CD4+)-tal ≥ 350 celler/ml kan tilmeldes, men skal tage passende opportunistisk infektionsprofylakse, hvis det er klinisk relevant.
    2. Forsøgspersoner med positiv HBV-serologi er kvalificerede, hvis de har en ikke-detekterbar viral belastning, og forsøgspersonen vil modtage antiviral profylakse for potentiel HBV-reaktivering i henhold til institutionelle retningslinjer.
    3. Forsøgspersoner med positiv HCV-serologi er kvalificerede, hvis kvantitativ polymerasekædereaktion (PCR) for plasma HCV-RNA er under den nedre detektionsgrænse. Samtidig antiviral HCV-behandling i henhold til institutionelle retningslinjer er tilladt.
15. Nuværende behandling, der kræver systemiske steroider i doser > 10 mg/dag prednisonækvivalent.
16. Personer med en historie med overfølsomhed eller alvorlige toksiske reaktioner over for kanamycin eller andre aminoglykosider.
17. Forsøgspersoner med utilsigtet vægttab > 10 % af deres kropsvægt i løbet af de foregående 2 måneder eller mindre før screening.
18. Kvindelige forsøgspersoner, der er gravide eller ammer.
19. Anamnese eller bevis for enhver anden klinisk signifikant lidelse, tilstand eller sygdom (med undtagelse af dem, der er skitseret ovenfor), som efter efterforskerens eller den medicinske monitors mening, hvis de konsulteres, ville udgøre en risiko for forsøgspersonens sikkerhed eller forstyrre undersøgelsesevalueringen , procedurer eller færdiggørelse.