První u člověka, studie eskalace dávky AN4005

Kritéria pro zařazení:

• 1. Věk ≥ 18 let v době informovaného souhlasu a poskytnutý podepsaný informovaný souhlas se studií.

  2. Ochota a schopnost dodržovat všechny aspekty protokolu.

  3. Stav výkonnosti Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0 nebo 1.

  4. Předpokládaná délka života ≥ 3 měsíce.

  5. Subjekty s histologicky nebo cytologicky potvrzenými pokročilými solidními nádory, které jsou metastazující nebo neresekovatelné, nebo relabující nebo refrakterní (r/r) lymfom, a pro které nejsou dostupná standardní opatření prodlužující život. Typy lymfomu mohou zahrnovat, ale nejsou omezeny na, přirozený zabíječ (NK)/T-buněčný lymfom, klasický Hodgkinův lymfom (cHL), periferní T-buněčný lymfom (PTCL) a difúzní velkobuněčný B-lymfom (DLBCL).

  6. Žádná standardní terapie není dostupná nebo standardní terapie je podle zkoušejícího považována za nevhodnou nebo netolerovatelnou.

  7. Pacienti s měřitelným onemocněním nebo bez něj jsou považováni za způsobilé. Pacienti, kteří mají měřitelné onemocnění podle hodnocení místního zkoušejícího a/nebo radiologa. Léze umístěné v dříve ozářené oblasti se považují za měřitelné, pokud byla u takových lézí prokázána progrese.

  8. Poskytli archivní vzorek nádorové tkáně nebo nově získanou biopsii jádra nebo excizní biopsie nádorové léze, která nebyla dříve ozářena. Pokud byl dříve léčen anti-PD-1/PD-L1 terapií, je vyžadován vzorek nádorové tkáně získaný po nejnovější anti-PD-1/PD-L1 terapii. Před sklíčky jsou preferovány tkáňové bloky fixované ve formalínu, zalité v parafínu (FFPE). Nově získané biopsie jsou upřednostňovány před archivovanou tkání. U pacientů se specifickými typy lymfomů bude podle potřeby vyžadována biopsie kostní dřeně.

  9. Ejekční frakce levé komory (LVEF) vyšší než 50 % při echokardiografii nebo skenování s vícenásobnou hradlovou akvizicí (MUGA).

  10. Pacient má orgánovou funkci, jak ukazuje následující:

  1. Absolutní počet neutrofilů (ANC) ≥1,5 x 109/l.
  2. Hemoglobin ≥8 g/dl (kterého lze dosáhnout transfuzí).
  3. Krevní destičky ≥100 x 109/l (které lze dosáhnout transfuzí).
  4. Mezinárodní normalizovaný poměr (INR) ≤1,5.
  5. Alaninaminotransferáza (ALT) a aspartátaminotransferáza (AST) ≤3,0 x horní hranice normy (ULN) nebo <5,0 x ULN, pokud jsou přítomny jaterní metastázy.
  6. Celkový sérový bilirubin ≤ ULN nebo ≤ 1,5 x ULN, pokud jsou přítomny jaterní metastázy; nebo celkový bilirubin ≤3,0 x ULN s přímým bilirubinem pod nebo v normálním rozmezí u pacientů s dobře zdokumentovaným Gilbertovým syndromem. Gilbertův syndrom je definován jako přítomnost epizod nekonjugované hyperbilirubinémie s normálními výsledky krevního obrazu buněk (včetně normálního počtu retikulocytů a krevního nátěru), normálními výsledky testů jaterních funkcí a nepřítomností dalších přispívajících chorobných procesů v době diagnózy.

  7. Clearance kreatininu (CrCL) >60 ml/min vypočtená Cockcroft-Gaultovou rovnicí.

     11. Účastnice se může zúčastnit, pokud není těhotná, nekojí a je splněna alespoň jedna z následujících podmínek:

  1. Není žena ve fertilním věku Ženy jsou považovány za postmenopauzální a nejsou ve fertilním věku, pokud měly 12 měsíců přirozenou (spontánní) amenoreu s vhodným klinickým profilem (např. přiměřený věku, anamnéza vazomotorických symptomů) nebo měly chirurgická bilaterální ooforektomie (s nebo bez hysterektomie) alespoň šest týdnů před screeningem. V případě samotné ooforektomie, pouze pokud je reprodukční stav ženy potvrzen kontrolním vyšetřením hladiny hormonů, je žena považována za ženu, která nemůže otěhotnět.
  2. Žena ve fertilním věku, která souhlasí s tím, že bude během léčebného období a po dobu nejméně 90 dnů po poslední dávce hodnocené léčby dodržovat pokyny pro antikoncepci.

Vysoce účinná antikoncepce je definována buď jako:

• Úplná abstinence: Když je to v souladu s preferovaným a obvyklým životním stylem pacienta. (Pravidelná abstinence [např. kalendářní, ovulace, symptotermální, postovulační metody] a vysazení nejsou přijatelné metody antikoncepce.)
• Ženská sterilizace: Když pacientka ve studii podstoupila chirurgickou bilaterální ooforektomii (s nebo bez hysterektomie) nebo podvázání vejcovodů alespoň šest týdnů před zahájením studijní léčby. V případě samotné ooforektomie pouze tehdy, když je reprodukční stav ženy potvrzen kontrolním vyšetřením hormonální hladiny.
• Sterilizace mužského partnera (s příslušnou dokumentací po vazektomii nepřítomnosti spermií v ejakulátu). U pacientek ve studii by měl být mužský partner po vasektomii jediným partnerem tohoto pacienta.

• Použití kombinace libovolných dvou z následujících:

  • Umístění nitroděložního tělíska (IUD) nebo nitroděložního systému (IUS) a
  • Bariérové ​​metody antikoncepce: kondom nebo okluzivní čepice (bránice nebo cervikální čepice) se spermicidní pěnou/gelem/filmem/krémem/vaginálním čípkem.

  • Hormonální metody antikoncepce (např. perorální, injekční, implantovaná).

    12. Mužský účastník musí souhlasit s používáním antikoncepce během léčebného období a po dobu nejméně 90 dnů po poslední dávce studijní léčby.

Kritéria vyloučení:

1. byla přerušena léčba z důvodu imunitně souvisejícího AE (irAE) stupně 3 nebo vyššího z předchozí terapie anti-PD-1 nebo anti-PD-L1 nebo s činidlem zaměřeným na jiný stimulační nebo koinhibiční receptor T-buněk (např. CTLA-4, OX 40, CD137).

2. Podstoupili předchozí systémovou protinádorovou léčbu včetně zkoumaných onkologických látek během 4 týdnů nebo 5 poločasů, podle toho, co je kratší.

   Poznámka: Účastníci se musí zotavit ze všech AE v důsledku předchozích terapií na ≤ 1. stupeň nebo se vrátit na výchozí hodnotu. Účastníci s neuropatií nebo alopecií ≤ 2. stupně mohou být způsobilí.

3. Od infuze CAR-T musí uplynout alespoň 6 týdnů a u jedinců musí dojít k progresi onemocnění a nesmí mít reziduální cirkulující buňky CAR-T v periferní krvi (na základě místního hodnocení). Jakákoli toxicita související s léčbou se musí upravit na stupeň ≤1.
4. Absolvovali předchozí paliativní radioterapii do 2 týdnů od zahájení studijní léčby. Účastníci se museli zotavit ze všech toxicit souvisejících s radiací, nepotřebovali kortikosteroidy a neměli radiační pneumonitidu. U paliativního ozařování (≤ 2 týdny radioterapie) u onemocnění necentrálního nervového systému (CNS) je povolena 1 týdenní eliminace.
5. Nekontrolovaná bolest související s nádorem.
6. Obdrželi živou vakcínu během 30 dnů před první dávkou studovaného léku. Příklady živých vakcín zahrnují, ale nejsou omezeny na následující: spalničky, příušnice, zarděnky, plané neštovice/zoster (plané neštovice), žlutá zimnice, vzteklina, Bacillus Calmette-Guérin (BCG) a vakcína proti tyfu. Vakcíny proti sezónní chřipce pro injekci jsou obecně vakcíny proti usmrceným virům a jsou povoleny; nicméně intranazální vakcíny proti chřipce (např. FluMist®) jsou živé oslabené vakcíny a nejsou povoleny. Neživé očkování proti COVID nebo přeočkování by nemělo proběhnout během 30 dnů před první dávkou studovaného léku a během cyklu 1.

7. V současné době se účastníte studie zkoumané látky nebo zkušebního zařízení během 4 týdnů nebo méně než 5 poločasů před první dávkou studijní léčby.

   Poznámka: Účastníci, kteří vstoupili do následné fáze výzkumné studie, se mohou zúčastnit, pokud uplynuly alespoň 4 týdny po poslední dávce předchozí hodnocené látky (viz číslo 2 výše).

8. Absolvoval(a) alogenní tkáň (např. kostní dřeň nebo kmenové buňky)/transplantaci pevných orgánů během posledních 5 let.
9. Mají diagnózu imunodeficience nebo jsou léčeni chronickou systémovou steroidní terapií (v dávce přesahující 10 mg ekvivalentu prednisonu denně) nebo jakoukoli jinou formou imunosupresivní terapie během 7 dnů před první dávkou studovaného léku.
10. S anamnézou jiné primární malignity během posledních 2 let, s následujícími výjimkami: bazocelulární nebo spinocelulární karcinom kůže nebo karcinom in situ děložního čípku nebo prsu, který podstoupil potenciálně kurativní terapii; nebo pacientů s předchozí anamnézou nebo klinicky stabilní souběžnou malignitou za předpokladu, že malignita je klinicky nevýznamná, není nutná žádná léčba a pacient je klinicky stabilní.
11. Mají známou závažnou přecitlivělost na složky studované léčby.
12. Máte aktivní autoimunitní onemocnění, které v posledních 2 letech vyžadovalo systémovou léčbu (tj. s použitím látek modifikujících onemocnění, kortikosteroidů nebo imunosupresiv). Substituční terapie (např. tyroxin, inzulín nebo fyziologická substituční terapie kortikosteroidy při nedostatečnosti nadledvin nebo hypofýzy) se nepovažuje za formu systémové léčby a je povolena.
13. Máte v anamnéze (neinfekční) pneumonitidu, která vyžadovala steroidy, nebo máte současnou pneumonitidu.
14. Mít aktivní infekci vyžadující systémovou léčbu během 2 týdnů před první dávkou studovaného léku.
15. Významné kardiovaskulární (CV) poškození: anamnéza městnavého srdečního selhání vyššího než New York Heart Association (NYHA) třídy II, nekontrolovaná arteriální hypertenze, nestabilní angina pectoris, infarkt myokardu nebo cévní mozková příhoda během 6 měsíců od první dávky studovaného léku; nebo srdeční arytmie vyžadující lékařskou léčbu (včetně perorální antikoagulace). Pacienti, kteří splňují následující kritéria, by měli být vyloučeni: a) Výrazné základní prodloužení QT/QTc intervalu (např. opakované prokázání QTc intervalu > 470 milisekund (ms) pomocí Fredericiaova vzorce pro korekci QT). b) Anamnéza dalších rizikových faktorů pro TdP (např. srdeční selhání, hypokalémie, rodinná anamnéza syndromu dlouhého QT intervalu). c) Užívání souběžných léků, které prodlužují QT/QTc interval.
16. Velká operace během 4 týdnů před první dávkou studovaného léku. Poznámka: Pokud účastník podstoupil velký chirurgický zákrok, musí se před zahájením studijní léčby adekvátně zotavit z chirurgického zákroku a toxicity a/nebo komplikací vyžadujících zákrok.
17. Neschopnost užívat perorální léky nebo malabsorpční syndrom nebo jakýkoli jiný nekontrolovaný gastrointestinální stav (např. nevolnost, průjem nebo zvracení), které by mohly zhoršit orální biologickou dostupnost zkoumaných léků.
18. mít v anamnéze nebo v současnosti důkaz o jakémkoli stavu, terapii nebo laboratorní abnormalitě, která by mohla zkreslit výsledky studie, narušit účast účastníka po celou dobu trvání studie nebo není v nejlepším zájmu účastníka se zúčastnit, podle názoru ošetřujícího vyšetřovatele.
19. Mít známou psychiatrickou poruchu nebo poruchu užívání návykových látek, která by narušovala schopnost účastníka spolupracovat s požadavky studie, např. anamnéza nebo aktivní velká depresivní epizoda, bipolární porucha, obsedantně-kompulzivní porucha, schizofrenie nebo sebevražedný pokus nebo sebevražedné myšlenky v anamnéze, vražedné myšlenky (např. riziko ublížení sobě nebo jiným) nebo pacienti s aktivními závažnými poruchami osobnosti podle Diagnostického a statistického manuálu duševních poruch [DSM V]) nejsou způsobilé. Poznámka: U pacientů s psychotropní léčbou probíhající na začátku studie by dávka a schéma neměly být upravovány během předchozích šesti týdnů před zahájením studie léku.
20. Je těhotná nebo kojí nebo očekává početí nebo otce dětí během plánované doby trvání studie, počínaje screeningovou návštěvou do 90 dnů po poslední dávce studijní léčby.
21. Nekontrolovaný pleurální výpotek, perikardiální výpotek nebo ascites vyžadující opakované drenážní procedury >/=1krát za měsíc.
22. Leptomeningeální onemocnění.
23. Komprese míchy nebyla definitivně léčena chirurgickým zákrokem a/nebo ozařováním nebo dříve diagnostikována a léčena, ale bez důkazu, že onemocnění bylo klinicky stabilní po dobu >/= 2 týdny před první dávkou studovaného léčiva.
24. Perorální nebo IV antibiotika během 2 týdnů před první dávkou studovaného léku (kromě profylaktické dávky).
25. Aktivní tuberkulóza.
26. Pacient je v současné době léčen léky známými jako silné cytochromy P450 (CYP)3A4, inhibitory nebo induktory; induktory nebo inhibitory UGT; inhibitory P-gP; citlivé substráty pro CPY3A4, CYP2C9, CPY2C19 nebo P-gP (Příloha 4: Seznam souběžně podávaných léků, kterým je třeba se vyhnout dva týdny před a během zařazení pacienta) a léčbu nelze přerušit nebo přejít na jinou medikaci před zahájením studie.
27. Pacient v minulosti nedodržoval jakýkoli léčebný režim nebo nebyl schopen udělit souhlas.