Erste Dosiseskalationsstudie von AN4005 beim Menschen

Einschlusskriterien:

• 1. Alter ≥ 18 Jahre zum Zeitpunkt der Einverständniserklärung und eine unterschriebene Einverständniserklärung für die Studie.

  2. Bereit und in der Lage, alle Aspekte des Protokolls einzuhalten.

  3. Leistungsstatus der Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) von 0 oder 1.

  4. Lebenserwartung ≥ 3 Monate.

  5. Patienten mit histologisch oder zytologisch bestätigten fortgeschrittenen soliden Tumoren, die metastasiert oder nicht resezierbar sind, oder rezidivierendem oder refraktärem (r/r) Lymphom, und für die lebensverlängernde Standardmaßnahmen nicht verfügbar sind. Zu den Arten von Lymphomen gehören unter anderem Natural Killer (NK)/T-Zell-Lymphom, klassisches Hodgkin-Lymphom (cHL), peripheres T-Zell-Lymphom (PTCL) und diffuses großzelliges B-Zell-Lymphom (DLBCL).

  6. Keine Standardtherapie verfügbar oder Standardtherapie wird nach Angaben des Prüfarztes als ungeeignet oder nicht tolerierbar angesehen.

  7. Patienten mit oder ohne messbare Erkrankung gelten als geeignet. Patienten mit einer messbaren Erkrankung, wie vom lokalen Prüfarzt und/oder Radiologen beurteilt. Läsionen, die sich in einem zuvor bestrahlten Bereich befinden, gelten als messbar, wenn bei solchen Läsionen eine Progression nachgewiesen wurde.

  8. Eine archivierte Tumorgewebeprobe oder eine neu erhaltene Kern- oder Exzisionsbiopsie einer zuvor nicht bestrahlten Tumorläsion bereitgestellt haben. Bei vorheriger Behandlung mit einer Anti-PD-1/PD-L1-Therapie ist eine Tumorgewebeprobe erforderlich, die nach der letzten Anti-PD-1/PD-L1-Therapie entnommen wurde. Formalinfixierte, in Paraffin eingebettete (FFPE) Gewebeblöcke werden Objektträgern vorgezogen. Neu entnommene Biopsien werden archiviertem Gewebe vorgezogen. Bei Patienten mit bestimmten Arten von Lymphomen ist gegebenenfalls eine Knochenmarkbiopsie erforderlich.

  9. Linksventrikuläre Ejektionsfraktion (LVEF) größer als 50 % bei Echokardiographie oder Multiple-Gated-Akquisition-Scan (MUGA).

  10. Der Patient hat eine Organfunktion wie folgt:

  1. Absolute Neutrophilenzahl (ANC) ≥ 1,5 x 109/l.
  2. Hämoglobin ≥8 g/dl (kann durch Transfusion erreicht werden).
  3. Thrombozyten ≥ 100 x 109/l (die durch Transfusion erreicht werden können).
  4. International normalisierte Ratio (INR) ≤1,5.
  5. Alanin-Aminotransferase (ALT) und Aspartat-Aminotransferase (AST) ≤ 3,0 x Obergrenze des Normalwerts (ULN) oder < 5,0 x ULN, wenn Lebermetastasen vorhanden sind.
  6. Gesamtserumbilirubin ≤ ULN oder ≤ 1,5 x ULN bei Vorliegen von Lebermetastasen; oder Gesamtbilirubin ≤ 3,0 x ULN mit direktem Bilirubin unterhalb oder innerhalb des normalen Bereichs bei Patienten mit gut dokumentiertem Gilbert-Syndrom. Das Gilbert-Syndrom ist definiert als das Vorhandensein von Episoden einer unkonjugierten Hyperbilirubinämie mit normalen Ergebnissen aus dem Blutbild der Zellen (einschließlich normaler Retikulozytenzahl und Blutausstrich), normalen Leberfunktionstestergebnissen und dem Fehlen anderer beitragender Krankheitsprozesse zum Zeitpunkt der Diagnose.

  7. Kreatinin-Clearance (CrCL) > 60 ml/min, berechnet nach der Cockcroft-Gault-Gleichung.

     11. Eine weibliche Teilnehmerin ist teilnahmeberechtigt, wenn sie nicht schwanger ist, nicht stillt und mindestens eine der folgenden Bedingungen zutrifft:

  1. Keine Frau im gebärfähigen Alter Frauen gelten als postmenopausal und nicht im gebärfähigen Alter, wenn sie 12 Monate lang eine natürliche (spontane) Amenorrhö mit einem angemessenen klinischen Profil (z. B. altersgemäß, vasomotorische Symptome in der Vorgeschichte) hatten oder hatten chirurgische bilaterale Ovarektomie (mit oder ohne Hysterektomie) mindestens sechs Wochen vor dem Screening. Im Falle einer alleinigen Ovarektomie gilt die Frau nur dann als nicht gebärfähig, wenn der Fortpflanzungsstatus der Frau durch eine nachfolgende Hormonspiegelbestimmung bestätigt wurde.
  2. Frau im gebärfähigen Alter, die sich bereit erklärt, während des Behandlungszeitraums und für mindestens 90 Tage nach der letzten Dosis des Studienmedikaments die Empfehlungen zur Empfängnisverhütung zu befolgen.

Hochwirksame Verhütung wird definiert als:

• Vollständige Abstinenz: Wenn dies dem bevorzugten und üblichen Lebensstil des Patienten entspricht. (Periodische Abstinenz [z. B. Kalender, Ovulation, symptothermale, postovulatorische Methoden] und Entzug sind keine akzeptablen Verhütungsmethoden.)
• Weibliche Sterilisation: Wenn sich die weibliche Studienpatientin mindestens sechs Wochen vor Einnahme des Studienmedikaments einer chirurgischen bilateralen Ovarektomie (mit oder ohne Hysterektomie) oder einer Tubenligatur unterzogen hat. Im Falle einer alleinigen Ovarektomie nur, wenn der Fortpflanzungsstatus der Frau durch eine nachfolgende Hormonspiegelbestimmung bestätigt wurde.
• Sterilisation des männlichen Partners (mit entsprechender Dokumentation nach der Vasektomie über das Fehlen von Spermien im Ejakulat). Bei weiblichen Studienpatienten sollte der vasektomierte männliche Partner der einzige Partner für diesen Patienten sein.

• Verwenden Sie eine Kombination aus zwei der folgenden:

  • Platzierung eines Intrauterinpessars (IUP) oder Intrauterinsystems (IUS) und
  • Barrieremethoden zur Empfängnisverhütung: Kondom oder Verschlusskappe (Diaphragma oder Muttermund-/Gewölbekappen) mit spermizidem Schaum/Gel/Film/Creme/Vaginalzäpfchen.

  • Hormonelle Verhütungsmethoden (z. B. oral, injiziert, implantiert).

    12. Ein männlicher Teilnehmer muss sich bereit erklären, während des Behandlungszeitraums und für mindestens 90 Tage nach der letzten Dosis der Studienbehandlung Verhütungsmittel anzuwenden.

Ausschlusskriterien:

1. Die Behandlung wurde aufgrund eines immunvermittelten AE (irAE) Grad 3 oder höher aus einer früheren Anti-PD-1- oder Anti-PD-L1-Therapie oder mit einem Wirkstoff, der auf einen anderen stimulierenden oder co-inhibitorischen T-Zell-Rezeptor gerichtet ist (z. , CTLA-4, OX40, CD137).

2. Sie haben innerhalb von 4 Wochen oder 5 Halbwertszeiten, je nachdem, welcher Zeitraum kürzer ist, eine vorherige systemische Krebstherapie erhalten, einschließlich onkologischer Prüfsubstanzen.

   Hinweis: Die Teilnehmer müssen sich von allen UE aufgrund früherer Therapien auf ≤ Grad 1 erholt haben oder zum Ausgangswert zurückgekehrt sein. Teilnehmende mit Neuropathie oder Alopezie ≤ Grad 2 können teilnahmeberechtigt sein.

3. Seit der CAR-T-Infusion müssen mindestens 6 Wochen vergangen sein, und die Patienten müssen eine Krankheitsprogression erfahren haben und dürfen keine zirkulierenden CAR-T-Restzellen im peripheren Blut aufweisen (basierend auf lokaler Beurteilung). Alle aufgetretenen behandlungsbedingten Toxizitäten müssen auf Grad ≤1 abgeklungen sein.
4. Haben innerhalb von 2 Wochen vor Beginn der Studienbehandlung eine vorherige palliative Strahlentherapie erhalten. Die Teilnehmer müssen sich von allen strahlenbedingten Toxizitäten erholt haben, keine Kortikosteroide benötigen und keine Strahlenpneumonitis gehabt haben. Eine 1-wöchige Auswaschung ist bei palliativer Bestrahlung (≤ 2 Wochen Strahlentherapie) bei Erkrankungen des nicht-zentralen Nervensystems (ZNS) zulässig.
5. Unkontrollierte tumorbedingte Schmerzen.
6. innerhalb von 30 Tagen vor der ersten Dosis des Studienmedikaments einen Lebendimpfstoff erhalten haben. Beispiele für Lebendimpfstoffe sind unter anderem: Masern-, Mumps-, Röteln-, Varizellen-/Zoster- (Windpocken-), Gelbfieber-, Tollwut-, Bacillus Calmette-Guérin (BCG) und Typhus-Impfstoff. Impfstoffe gegen saisonale Influenza zur Injektion sind im Allgemeinen Impfstoffe gegen abgetötete Viren und erlaubt; Intranasale Grippeimpfstoffe (z. B. FluMist®) sind jedoch attenuierte Lebendimpfstoffe und nicht zugelassen. Nicht lebende COVID-Impfungen oder Auffrischimpfungen sollten nicht innerhalb von 30 Tagen vor der ersten Dosis des Studienmedikaments und während Zyklus 1 erfolgen.

7. Sie nehmen derzeit innerhalb von 4 Wochen oder weniger als 5 Halbwertszeiten vor der ersten Dosis der Studienbehandlung an einer Studie mit einem Prüfpräparat oder Prüfgerät teil.

   Hinweis: Teilnehmer, die in die Nachbeobachtungsphase einer Prüfstudie eingetreten sind, können teilnehmen, solange seit der letzten Dosis des vorherigen Prüfpräparats mindestens 4 Wochen vergangen sind (siehe Nummer 2 oben).

8. Hatten in den letzten 5 Jahren eine allogene Gewebetransplantation (z. B. Knochenmark oder Stammzellen) / eine solide Organtransplantation.
9. Haben Sie eine Diagnose von Immunschwäche oder erhalten Sie eine chronische systemische Steroidtherapie (in einer Dosierung von mehr als 10 mg täglich Prednisonäquivalent) oder eine andere Form der immunsuppressiven Therapie innerhalb von 7 Tagen vor der ersten Dosis des Studienmedikaments.
10. Mit einer Vorgeschichte eines anderen primären Malignoms innerhalb der letzten 2 Jahre, mit den folgenden Ausnahmen: Basal- oder Plattenepithelkarzinom oder Carcinoma in situ des Gebärmutterhalses oder der Brust, das einer potenziell kurativen Therapie unterzogen wurde; oder Patienten mit einer Vorgeschichte oder einer klinisch stabilen gleichzeitigen Malignität, sofern die Malignität klinisch unbedeutend ist, keine Behandlung erforderlich ist und der Patient klinisch stabil ist.
11. Sie haben eine bekannte schwere Überempfindlichkeit gegen die Bestandteile der Studienbehandlung.
12. Haben Sie eine aktive Autoimmunerkrankung, die in den letzten 2 Jahren eine systemische Behandlung erforderte (d. h. mit der Verwendung von krankheitsmodifizierenden Mitteln, Kortikosteroiden oder immunsuppressiven Medikamenten). Eine Ersatztherapie (z. B. Thyroxin, Insulin oder eine physiologische Kortikosteroid-Ersatztherapie bei Nebennieren- oder Hypophyseninsuffizienz) gilt nicht als Form der systemischen Behandlung und ist zulässig.
13. Haben Sie eine Vorgeschichte von (nicht infektiöser) Pneumonitis, die Steroide erfordert hat, oder haben Sie eine aktuelle Pneumonitis.
14. Haben Sie innerhalb von 2 Wochen vor der ersten Dosis des Studienmedikaments eine aktive Infektion, die eine systemische Therapie erfordert.
15. Signifikante kardiovaskuläre (CV) Beeinträchtigung: Vorgeschichte von dekompensierter Herzinsuffizienz größer als Klasse II der New York Heart Association (NYHA), unkontrollierte arterielle Hypertonie, instabile Angina pectoris, Myokardinfarkt oder Schlaganfall innerhalb von 6 Monaten nach der ersten Dosis des Studienmedikaments; oder Herzrhythmusstörungen, die eine medizinische Behandlung erfordern (einschließlich oraler Antikoagulation). Patienten, die die folgenden Kriterien erfüllen, sollten ausgeschlossen werden: a) Eine deutliche Verlängerung des QT/QTc-Intervalls zu Studienbeginn (z. B. wiederholter Nachweis eines QTc-Intervalls > 470 Millisekunden (ms) unter Verwendung der QT-Korrekturformel von Fredericia). b) Zusätzliche Risikofaktoren für TdP in der Anamnese (z. B. Herzinsuffizienz, Hypokaliämie, Long-QT-Syndrom in der Familienanamnese). c) Die Anwendung von Begleitmedikationen, die das QT/QTc-Intervall verlängern.
16. Größere Operation innerhalb von 4 Wochen vor der ersten Dosis des Studienmedikaments. Hinweis: Wenn sich der Teilnehmer einer größeren Operation unterzogen hat, muss er sich vor Beginn der Studienbehandlung angemessen von der Operation und der Toxizität und/oder den Komplikationen erholt haben, die den Eingriff erforderten.
17. Unfähigkeit, orale Medikamente einzunehmen oder Malabsorptionssyndrom oder andere unkontrollierte Magen-Darm-Erkrankungen (z. B. Übelkeit, Durchfall oder Erbrechen), die die orale Bioverfügbarkeit der Prüfpräparate beeinträchtigen könnten.
18. Vorgeschichte oder aktuelle Hinweise auf eine Erkrankung, Therapie oder Laboranomalie haben, die die Ergebnisse der Studie verfälschen, die Teilnahme des Teilnehmers für die gesamte Dauer der Studie beeinträchtigen oder nicht im besten Interesse des Teilnehmers an der Teilnahme liegen könnten, nach Meinung des behandelnden Untersuchers.
19. eine bekannte psychiatrische oder Substanzmissbrauchsstörung haben, die die Fähigkeit des Teilnehmers beeinträchtigen würde, mit den Anforderungen der Studie zusammenzuarbeiten, z. Vorgeschichte oder aktive schwere depressive Episode, bipolare Störung, Zwangsstörung, Schizophrenie oder Vorgeschichte von Selbstmordversuchen oder -gedanken, Mordgedanken (z. B. Risiko, sich selbst oder anderen Schaden zuzufügen) oder Patienten mit aktiven schweren Persönlichkeitsstörungen (definiert nach Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders [DSM V]) sind nicht förderfähig. Hinweis: Bei Patienten mit psychotroper Behandlung zu Studienbeginn sollten die Dosis und das Behandlungsschema nicht innerhalb der letzten sechs Wochen vor Beginn der Studienmedikation geändert werden.
20. Schwanger ist oder stillt oder erwartet, innerhalb der geplanten Dauer der Studie schwanger zu werden oder Kinder zu zeugen, beginnend mit dem Screening-Besuch bis 90 Tage nach der letzten Dosis der Studienbehandlung.
21. Unkontrollierter Pleuraerguss, Perikarderguss oder Aszites, der wiederholte Drainageverfahren >/= 1 Mal pro Monat erfordert.
22. Leptomeningeale Krankheit.
23. Rückenmarkskompression, die nicht endgültig mit Operation und/oder Bestrahlung behandelt wurde oder zuvor diagnostiziert und behandelt wurde, aber ohne Nachweis, dass die Krankheit für >/= 2 Wochen vor der ersten Dosis des Studienmedikaments klinisch stabil war.
24. Orale oder intravenöse Antibiotika innerhalb von 2 Wochen vor der ersten Dosis des Studienmedikaments (außer prophylaktische Dosis).
25. Aktive Tuberkulose.
26. Der Patient wird derzeit mit Arzneimitteln behandelt, von denen bekannt ist, dass sie starke Cytochrome P450 (CYP)3A4, Inhibitoren oder Induktoren sind; UGT-Induktoren oder -Inhibitoren; Inhibitoren von P-gP; empfindliche Substrate für CPY3A4, CYP2C9, CPY2C19 oder P-gP (Anhang 4: Liste der Begleitmedikamente, die zwei Wochen vor und während der Patientenaufnahme zu vermeiden sind) und die Behandlung kann vor Beginn der Studienmedikation nicht abgebrochen oder auf ein anderes Medikament umgestellt werden.
27. Der Patient hat eine Vorgeschichte der Nichteinhaltung eines medizinischen Regimes oder der Unfähigkeit, seine Zustimmung zu erteilen.