Primeiro em humanos, estudo de escalonamento de dose de AN4005

Critério de inclusão:

• 1. Idade ≥ 18 anos no momento do consentimento informado e ter fornecido consentimento informado assinado para o estudo.

  2. Disposto e capaz de cumprir todos os aspectos do protocolo.

  3. Status de Desempenho do Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) de 0 ou 1.

  4. Expectativa de vida ≥ 3 meses.

  5. Indivíduos com tumores sólidos avançados histologicamente ou citologicamente confirmados que são metastáticos ou irressecáveis, ou linfoma recidivado ou refratário (r/r), e para os quais medidas padrão de prolongamento da vida não estão disponíveis. Os tipos de linfoma podem incluir, mas não estão limitados a, linfoma natural killer (NK)/células T, linfoma clássico de Hodgkin (cHL), linfoma periférico de células T (PTCL) e linfoma difuso de grandes células B (DLBCL).

  6. Nenhuma terapia padrão disponível ou terapia padrão é considerada inadequada ou intolerável de acordo com o investigador.

  7. Os pacientes com ou sem doença mensurável são considerados elegíveis. Pacientes com doença mensurável avaliada pelo investigador local e/ou radiologista. As lesões situadas em uma área previamente irradiada são consideradas mensuráveis ​​se a progressão tiver sido demonstrada nessas lesões.

  8. Ter fornecido amostra de tecido tumoral de arquivo ou núcleo recém-obtido ou biópsia excisional de uma lesão tumoral não previamente irradiada. Se tratado anteriormente com terapia anti-PD-1/PD-L1, é necessária uma amostra de tecido tumoral obtida após a terapia anti-PD-1/PD-L1 mais recente. Os blocos de tecido fixados em formalina e embebidos em parafina (FFPE) são preferidos às lâminas. As biópsias recém-obtidas são preferidas ao tecido arquivado. Para pacientes com tipos específicos de linfomas, a biópsia da medula óssea será necessária conforme apropriado.

  9. Fração de ejeção do ventrículo esquerdo (LVEF) superior a 50% na ecocardiografia ou varredura de aquisição múltipla (MUGA).

  10. O paciente tem função de órgão conforme mostrado a seguir:

  1. Contagem absoluta de neutrófilos (ANC) ≥1,5 x 109/L.
  2. Hemoglobina ≥8 g/dL (que pode ser alcançada por transfusão).
  3. Plaquetas ≥100 x 109/L (que podem ser alcançadas por transfusão).
  4. Razão normalizada internacional (INR) ≤1,5.
  5. Alanina aminotransferase (ALT) e aspartato aminotransferase (AST) ≤3,0 x limite superior do normal (LSN) ou <5,0 x LSN se houver metástases hepáticas.
  6. Bilirrubina sérica total ≤ LSN ou ≤1,5 ​​x LSN se houver metástases hepáticas; ou bilirrubina total ≤3,0 x LSN com bilirrubina direta abaixo ou dentro da faixa normal em pacientes com síndrome de Gilbert bem documentada. A síndrome de Gilbert é definida como a presença de episódios de hiperbilirrubinemia não conjugada com resultados normais de contagem de células sanguíneas (incluindo contagem normal de reticulócitos e esfregaço sanguíneo), resultados normais de testes de função hepática e ausência de outros processos patológicos contribuintes no momento do diagnóstico.

  7. Depuração de creatinina (CrCL) >60 mL/min calculada pela equação de Cockcroft-Gault.

     11. Uma participante do sexo feminino é elegível para participar se não estiver grávida, não amamentar e pelo menos uma das seguintes condições se aplicar:

  1. Não é uma mulher com potencial para engravidar As mulheres são consideradas pós-menopáusicas e sem potencial para engravidar se tiverem 12 meses de amenorreia natural (espontânea) com um perfil clínico apropriado (por exemplo, idade apropriada, história de sintomas vasomotores) ou tiveram ooforectomia bilateral cirúrgica (com ou sem histerectomia) pelo menos seis semanas antes da triagem. No caso de ooforectomia isolada, somente quando o estado reprodutivo da mulher for confirmado por avaliação de acompanhamento do nível hormonal, ela é considerada sem potencial para engravidar.
  2. Mulher com potencial para engravidar que concorda em seguir as orientações contraceptivas durante o período de tratamento e por pelo menos 90 dias após a última dose do tratamento do estudo.

A contracepção altamente eficaz é definida como:

• Abstinência total: quando está de acordo com o estilo de vida preferido e habitual do paciente. (A abstinência periódica [por exemplo, calendário, ovulação, métodos sintotérmicos, pós-ovulação] e a retirada não são métodos contraceptivos aceitáveis.)
• Esterilização feminina: Quando a paciente do estudo do sexo feminino foi submetida a ooforectomia bilateral cirúrgica (com ou sem histerectomia) ou laqueadura tubária pelo menos seis semanas antes de iniciar o tratamento do estudo. No caso de ooforectomia isolada, apenas quando o estado reprodutivo da mulher tiver sido confirmado pela avaliação do nível hormonal de acompanhamento.
• Esterilização do parceiro masculino (com a devida documentação pós-vasectomia da ausência de esperma no ejaculado). Para pacientes do sexo feminino do estudo, o parceiro vasectomizado deve ser o único parceiro desse paciente.

• Usando uma combinação de quaisquer dois dos seguintes:

  • Colocação de um dispositivo intrauterino (DIU) ou sistema intrauterino (SIU) e
  • Métodos de barreira de contracepção: preservativo ou capuz oclusivo (diafragma ou capuz cervical) com espuma/gel/filme/creme/supositório vaginal espermicida.

  • Métodos de contracepção hormonal (por exemplo, oral, injetado, implantado).

    12. Um participante do sexo masculino deve concordar em usar métodos contraceptivos durante o período de tratamento e por pelo menos 90 dias após a última dose do tratamento do estudo.

Critério de exclusão:

1. Foram descontinuados o tratamento devido a um EA relacionado ao sistema imunológico de Grau 3 ou superior (irAE) de terapia anti-PD-1 ou anti-PD-L1 anterior, ou com um agente direcionado a outro receptor de células T estimulador ou co-inibitório (por exemplo, , CTLA-4, OX 40, CD137).

2. Ter recebido terapia anticancerígena sistêmica anterior, incluindo agentes oncológicos em investigação dentro de 4 semanas ou 5 meias-vidas, o que for mais curto.

   Observação: os participantes devem ter se recuperado de todos os EAs devido a terapias anteriores para ≤ Grau 1 ou retornado à linha de base. Os participantes com neuropatia ou alopecia ≤ Grau 2 podem ser elegíveis.

3. Pelo menos 6 semanas devem ter se passado desde a infusão de CAR-T e os indivíduos devem ter sofrido progressão da doença e não ter células CAR-T circulantes residuais no sangue periférico (com base na avaliação local). Quaisquer toxicidades relacionadas ao tratamento encontradas devem ter resolvido para Grau ≤1.
4. Ter recebido radioterapia paliativa anterior dentro de 2 semanas do início do tratamento do estudo. Os participantes devem ter se recuperado de todas as toxicidades relacionadas à radiação, não necessitar de corticosteróides e não ter tido pneumonia por radiação. Uma lavagem de 1 semana é permitida para radiação paliativa (≤ 2 semanas de radioterapia) para doenças do sistema nervoso não central (SNC).
5. Dor não controlada relacionada ao tumor.
6. Ter recebido uma vacina viva dentro de 30 dias antes da primeira dose do medicamento do estudo. Exemplos de vacinas vivas incluem, entre outras, as seguintes: sarampo, caxumba, rubéola, varicela/zoster (catapora), febre amarela, raiva, Bacillus Calmette-Guérin (BCG) e vacina contra febre tifóide. Vacinas contra influenza sazonal para injeção são geralmente vacinas de vírus mortos e são permitidas; no entanto, as vacinas intranasais contra influenza (por exemplo, FluMist®) são vacinas vivas atenuadas e não são permitidas. Vacinações ou reforços COVID não vivos não devem ocorrer dentro de 30 dias antes da primeira dose do medicamento do estudo e durante o Ciclo 1.

7. Estão atualmente participando de um estudo de um agente experimental ou dispositivo experimental dentro de 4 semanas ou menos de 5 meias-vidas, antes da primeira dose do tratamento do estudo.

   Nota: Os participantes que entraram na fase de acompanhamento de um estudo experimental podem participar desde que tenham passado pelo menos 4 semanas após a última dose do agente experimental anterior (ver Número 2 acima).

8. Teve um tecido alogênico (por exemplo, medula óssea ou células-tronco)/transplante de órgão sólido nos últimos 5 anos.
9. Ter um diagnóstico de imunodeficiência ou estar recebendo terapia crônica com esteróides sistêmicos (em dosagem superior a 10 mg diários de equivalente de prednisona) ou qualquer outra forma de terapia imunossupressora dentro de 7 dias antes da primeira dose do medicamento do estudo.
10. Com história de outra malignidade primária nos últimos 2 anos, com as seguintes exceções: câncer de pele basocelular ou escamoso, ou carcinoma in situ do colo do útero ou mama que tenha sido submetido a terapia potencialmente curativa; ou pacientes com história anterior ou malignidade concomitante clinicamente estável, desde que a malignidade seja clinicamente insignificante, nenhum tratamento seja necessário e o paciente esteja clinicamente estável.
11. Têm hipersensibilidade grave conhecida aos componentes do tratamento de estudo.
12. Tem uma doença autoimune ativa que exigiu tratamento sistêmico nos últimos 2 anos (ou seja, com uso de agentes modificadores da doença, corticosteroides ou drogas imunossupressoras). A terapia de reposição (por exemplo, tiroxina, insulina ou terapia de reposição fisiológica de corticosteroides para insuficiência adrenal ou hipofisária) não é considerada uma forma de tratamento sistêmico e é permitida.
13. Tem um histórico de pneumonite (não infecciosa) que exigiu esteróides ou tem pneumonia atual.
14. Tiver uma infecção ativa que requeira terapia sistêmica dentro de 2 semanas antes da primeira dose do medicamento em estudo.
15. Insuficiência cardiovascular (CV) significativa: história de insuficiência cardíaca congestiva superior à Classe II da New York Heart Association (NYHA), hipertensão arterial não controlada, angina instável, infarto do miocárdio ou acidente vascular cerebral dentro de 6 meses após a primeira dose do medicamento em estudo; ou arritmia cardíaca que requer tratamento médico (incluindo anticoagulação oral). Os pacientes que atendem aos seguintes critérios devem ser excluídos: a) Um prolongamento basal marcado do intervalo QT/QTc (por exemplo, demonstração repetida de um intervalo QTc >470 milissegundos (ms) usando a fórmula de correção QT de Fredericia). b) Uma história de fatores de risco adicionais para TdP (por exemplo, insuficiência cardíaca, hipocalemia, história familiar de síndrome do QT longo). c) Uso concomitante de medicações que prolongam o intervalo QT/QTc.
16. Cirurgia de grande porte dentro de 4 semanas antes da primeira dose do medicamento do estudo. Nota: Se o participante recebeu uma cirurgia de grande porte, ele deve ter se recuperado adequadamente da cirurgia e da toxicidade e/ou complicações que requerem a intervenção antes de iniciar o tratamento do estudo.
17. Incapacidade de tomar medicação oral ou síndrome de má absorção ou qualquer outra condição gastrointestinal descontrolada (por exemplo, náusea, diarreia ou vômito) que possa prejudicar a biodisponibilidade oral dos medicamentos em investigação.
18. Ter um histórico ou evidência atual de qualquer condição, terapia ou anormalidade laboratorial que possa confundir os resultados do estudo, interferir na participação do participante durante toda a duração do estudo ou não seja do interesse do participante participar, na opinião do investigador responsável pelo tratamento.
19. Ter um distúrbio psiquiátrico conhecido ou de abuso de substâncias que interfira na capacidade do participante de cooperar com os requisitos do estudo, por exemplo, história ou episódio depressivo maior ativo, transtorno bipolar, transtorno obsessivo-compulsivo, esquizofrenia ou história de tentativa ou ideação suicida, ideação homicida (por exemplo, risco de causar danos a si mesmo ou a outros) ou pacientes com transtornos de personalidade graves ativos (definidos de acordo com o Manual Diagnóstico e Estatístico de Transtornos Mentais [DSM V]) não são elegíveis. Nota: Para pacientes com tratamentos psicotrópicos em andamento no início do estudo, a dose e o cronograma não devem ser modificados nas seis semanas anteriores ao início do medicamento em estudo.
20. Está grávida ou amamentando ou esperando conceber ou ter filhos dentro da duração projetada do estudo, começando com a visita de triagem até 90 dias após a última dose do tratamento do estudo.
21. Derrame pleural descontrolado, derrame pericárdico ou ascite que requerem procedimentos de drenagem recorrentes >/= 1 vez por mês.
22. Doença leptomeníngea.
23. Compressão da medula espinhal não tratada definitivamente com cirurgia e/ou radiação, ou previamente diagnosticada e tratada, mas sem evidência de que a doença tenha estado clinicamente estável por >/= 2 semanas antes da primeira dose do medicamento do estudo.
24. Antibióticos orais ou IV dentro de 2 semanas antes da primeira dose do medicamento do estudo (exceto para dose profilática).
25. Tuberculose ativa.
26. O paciente está atualmente sendo tratado com medicamentos conhecidos por serem fortes citocromos P450 (CYP)3A4, inibidores ou indutores; indutores ou inibidores de UGT; inibidores de P-gP; substratos sensíveis para CPY3A4, CYP2C9, CPY2C19 ou P-gP (Apêndice 4: Lista de Medicamentos Concomitantes a Evitar Duas Semanas Antes e Durante a Inscrição do Paciente) e o tratamento não pode ser descontinuado ou mudado para um medicamento diferente antes de iniciar o medicamento do estudo.
27. O paciente tem um histórico de não adesão a qualquer regime médico ou incapacidade de conceder consentimento.