Primo nello studio sull'escalation della dose umana di AN4005

Criterio di inclusione:

• 1. Età ≥ 18 anni al momento del consenso informato e aver fornito il consenso informato firmato per lo studio.

  2. Disponibilità e capacità di rispettare tutti gli aspetti del protocollo.

  3. Performance Status dell'Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) pari a 0 o 1.

  4. Aspettativa di vita ≥ 3 mesi.

  5. Soggetti con tumori solidi avanzati confermati istologicamente o citologicamente che sono metastatici o non resecabili, o linfoma recidivante o refrattario (r/r) e per i quali non sono disponibili misure standard di prolungamento della vita. I tipi di linfoma possono includere, ma non sono limitati a, linfoma natural killer (NK)/a cellule T, linfoma di Hodgkin classico (cHL), linfoma periferico a cellule T (PTCL) e linfoma diffuso a grandi cellule B (DLBCL).

  6. Nessuna terapia standard disponibile o terapia standard è considerata inadatta o intollerabile secondo lo sperimentatore.

  7. I pazienti con o senza malattia misurabile sono considerati idonei. Pazienti con malattia misurabile valutata dal ricercatore del centro locale e/o dal radiologo. Le lesioni situate in un'area precedentemente irradiata sono considerate misurabili se è stata dimostrata la progressione in tali lesioni.

  8. Avere fornito un campione di tessuto tumorale archiviato o una biopsia core o escissionale appena ottenuta di una lesione tumorale non precedentemente irradiata. Se precedentemente trattato con terapia anti-PD-1/PD-L1, è necessario un campione di tessuto tumorale ottenuto dopo la più recente terapia anti-PD-1/PD-L1. I blocchi di tessuto fissati in formalina e inclusi in paraffina (FFPE) sono preferiti ai vetrini. Le biopsie appena ottenute sono preferite al tessuto archiviato. Per i pazienti con tipi specifici di linfomi, sarà richiesta la biopsia del midollo osseo, se del caso.

  9. Frazione di eiezione ventricolare sinistra (LVEF) superiore al 50% all'ecocardiografia o alla scansione con acquisizione multipla (MUGA).

  10. Il paziente ha una funzione d'organo come mostrato da quanto segue:

  1. Conta assoluta dei neutrofili (ANC) ≥1,5 x 109/L.
  2. Emoglobina ≥8 g/dL (che può essere raggiunta mediante trasfusione).
  3. Piastrine ≥100 x 109/L (che possono essere raggiunte mediante trasfusione).
  4. Rapporto normalizzato internazionale (INR) ≤1,5.
  5. Alanina aminotransferasi (ALT) e aspartato aminotransferasi (AST) ≤3,0 x limite superiore della norma (ULN) o <5,0 x ULN se sono presenti metastasi epatiche.
  6. Bilirubina sierica totale ≤ ULN o ≤1,5 ​​x ULN se sono presenti metastasi epatiche; o bilirubina totale ≤3,0 x ULN con bilirubina diretta al di sotto o entro il range normale in pazienti con sindrome di Gilbert ben documentata. La sindrome di Gilbert è definita come la presenza di episodi di iperbilirubinemia non coniugata con risultati normali dell'emocromo cellulare (inclusi conta dei reticolociti normale e striscio di sangue), risultati normali dei test di funzionalità epatica e assenza di altri processi patologici contribuenti al momento della diagnosi.

  7. Clearance della creatinina (CrCL) >60 ml/min calcolata dall'equazione di Cockcroft-Gault.

     11. Una partecipante di sesso femminile è idonea a partecipare se non è incinta, non sta allattando e si applica almeno una delle seguenti condizioni:

  1. Donna non potenzialmente fertile Le donne sono considerate in post-menopausa e non potenzialmente fertili se hanno avuto 12 mesi di amenorrea naturale (spontanea) con un profilo clinico appropriato (ad esempio, età appropriata, anamnesi di sintomi vasomotori) o hanno avuto ovariectomia chirurgica bilaterale (con o senza isterectomia) almeno sei settimane prima dello screening. Nel caso della sola ovariectomia, solo quando lo stato riproduttivo della donna è stato confermato dalla valutazione del livello ormonale di follow-up, è considerata non potenzialmente fertile.
  2. - Donna in età fertile che accetta di seguire la guida contraccettiva durante il periodo di trattamento e per almeno 90 giorni dopo l'ultima dose del trattamento in studio.

La contraccezione altamente efficace è definita come:

• Astinenza totale: quando questa è in linea con lo stile di vita preferito e abituale del paziente. (L'astinenza periodica [ad esempio, calendario, ovulazione, sintotermico, metodi post-ovulazione] e l'astinenza non sono metodi contraccettivi accettabili.)
• Sterilizzazione femminile: quando la paziente femminile dello studio è stata sottoposta a ovariectomia chirurgica bilaterale (con o senza isterectomia) o legatura delle tube almeno sei settimane prima di assumere il trattamento in studio. In caso di sola ovariectomia, solo quando lo stato riproduttivo della donna è stato confermato dalla valutazione del livello ormonale di follow-up.
• Sterilizzazione del partner maschile (con apposita documentazione post-vasectomia dell'assenza di spermatozoi nell'eiaculato). Per le pazienti dello studio di sesso femminile, il partner maschile vasectomizzato dovrebbe essere l'unico partner per quel paziente.

• Utilizzando una combinazione di due qualsiasi dei seguenti elementi:

  • Posizionamento di un dispositivo intrauterino (IUD) o di un sistema intrauterino (IUS) e
  • Metodi contraccettivi di barriera: preservativo o cappuccio occlusivo (diaframma o cappucci cervicali/volte) con schiuma/gel/pellicola/crema/supposta vaginale spermicida.

  • Metodi di contraccezione ormonale (ad es. orale, iniettato, impiantato).

    12. Un partecipante di sesso maschile deve accettare di utilizzare la contraccezione durante il periodo di trattamento e per almeno 90 giorni dopo l'ultima dose del trattamento in studio.

Criteri di esclusione:

1. Il trattamento è stato interrotto a causa di un evento avverso immuno-correlato (irAE) di grado 3 o superiore derivante da una precedente terapia anti-PD-1 o anti-PD-L1 o con un agente diretto a un altro recettore stimolatore o co-inibitore delle cellule T (ad es. , CTLA-4, BUE 40, CD137).

2. - Avere ricevuto una precedente terapia antitumorale sistemica inclusi agenti oncologici sperimentali entro 4 settimane o 5 emivite, a seconda di quale sia più breve.

   Nota: i partecipanti devono essersi ripresi da tutti gli eventi avversi dovuti a terapie precedenti fino a ≤ Grado 1 o essere tornati al basale. I partecipanti con neuropatia o alopecia di grado ≤ 2 possono essere idonei.

3. Devono essere trascorse almeno 6 settimane dall'infusione di CAR-T e i soggetti devono aver manifestato progressione della malattia e non avere cellule CAR-T circolanti residue nel sangue periferico (in base alla valutazione locale). Eventuali tossicità correlate al trattamento riscontrate devono essersi risolte al Grado ≤1.
4. - Aver ricevuto una precedente radioterapia palliativa entro 2 settimane dall'inizio del trattamento in studio. I partecipanti devono essersi ripresi da tutte le tossicità correlate alle radiazioni, non richiedere corticosteroidi e non aver avuto polmonite da radiazioni. È consentito un periodo di sospensione di 1 settimana per le radiazioni palliative (≤ 2 settimane di radioterapia) per le malattie non del sistema nervoso centrale (SNC).
5. Dolore incontrollato correlato al tumore.
6. - Avere ricevuto un vaccino vivo entro 30 giorni prima della prima dose del farmaco oggetto dello studio. Esempi di vaccini vivi includono, ma non sono limitati a, i seguenti: morbillo, parotite, rosolia, varicella/zoster (varicella), febbre gialla, rabbia, Bacillus Calmette-Guérin (BCG) e vaccino contro il tifo. I vaccini contro l'influenza stagionale per iniezione sono generalmente vaccini a virus ucciso e sono consentiti; tuttavia, i vaccini antinfluenzali intranasali (ad es. FluMist®) sono vaccini vivi attenuati e non sono consentiti. Le vaccinazioni o i richiami COVID non vivi non devono avvenire entro 30 giorni prima della prima dose del farmaco in studio e durante il Ciclo 1.

7. Partecipano attualmente a uno studio su un agente sperimentale o dispositivo sperimentale entro 4 settimane o meno di 5 emivite, prima della prima dose del trattamento in studio.

   Nota: i partecipanti che sono entrati nella fase di follow-up di uno studio sperimentale possono partecipare purché siano trascorse almeno 4 settimane dall'ultima dose del precedente agente sperimentale (vedere il numero 2 sopra).

8. Hanno subito un trapianto di tessuto allogenico (ad es. Midollo osseo o cellule staminali)/organo solido negli ultimi 5 anni.
9. Avere una diagnosi di immunodeficienza o sta ricevendo una terapia steroidea sistemica cronica (in dosi superiori a 10 mg al giorno di prednisone equivalente) o qualsiasi altra forma di terapia immunosoppressiva entro 7 giorni prima della prima dose del farmaco in studio.
10. Con una storia di un altro tumore maligno primario negli ultimi 2 anni, con le seguenti eccezioni: carcinoma cutaneo a cellule basali o squamose o carcinoma in situ della cervice o della mammella che ha subito una terapia potenzialmente curativa; o pazienti con una precedente storia di tumore maligno concomitante clinicamente stabile, a condizione che il tumore sia clinicamente insignificante, non sia richiesto alcun trattamento e il paziente sia clinicamente stabile.
11. Hanno conosciuto una grave ipersensibilità allo studio dei componenti del trattamento.
12. Avere una malattia autoimmune attiva che ha richiesto un trattamento sistemico negli ultimi 2 anni (cioè, con l'uso di agenti modificanti la malattia, corticosteroidi o farmaci immunosoppressori). La terapia sostitutiva (ad es. tiroxina, insulina o terapia sostitutiva fisiologica con corticosteroidi per insufficienza surrenalica o ipofisaria) non è considerata una forma di trattamento sistemico ed è consentita.
13. Avere una storia di polmonite (non infettiva) che ha richiesto steroidi o avere una polmonite in corso.
14. Avere un'infezione attiva che richieda una terapia sistemica entro 2 settimane prima della prima dose del farmaco in studio.
15. Compromissione cardiovascolare (CV) significativa: storia di insufficienza cardiaca congestizia superiore alla classe II della New York Heart Association (NYHA), ipertensione arteriosa incontrollata, angina instabile, infarto del miocardio o ictus entro 6 mesi dalla prima dose del farmaco in studio; o aritmia cardiaca che richiede un trattamento medico (inclusa la terapia anticoagulante orale). I pazienti che soddisfano i seguenti criteri devono essere esclusi: a) Un marcato prolungamento basale dell'intervallo QT/QTc (ad es. dimostrazione ripetuta di un intervallo QTc >470 millisecondi (ms) utilizzando la formula di correzione QT di Fredericia). b) Una storia di ulteriori fattori di rischio per TdP (ad esempio, insufficienza cardiaca, ipokaliemia, storia familiare di sindrome del QT lungo). c) L'uso concomitante di farmaci che prolungano l'intervallo QT/QTc.
16. Intervento chirurgico maggiore entro 4 settimane prima della prima dose del farmaco in studio. Nota: se il partecipante ha ricevuto un intervento chirurgico importante, deve essersi ripreso adeguatamente dall'intervento chirurgico e dalla tossicità e/o dalle complicanze che richiedono l'intervento prima di iniziare il trattamento in studio.
17. Incapacità di assumere farmaci per via orale, o sindrome da malassorbimento o qualsiasi altra condizione gastrointestinale incontrollata (ad esempio nausea, diarrea o vomito) che potrebbe compromettere la biodisponibilità orale dei farmaci sperimentali.
18. Avere una storia o evidenza attuale di qualsiasi condizione, terapia o anomalia di laboratorio che potrebbe confondere i risultati dello studio, interferire con la partecipazione del partecipante per l'intera durata dello studio o non è nel migliore interesse del partecipante a partecipare, secondo il parere del ricercatore curante.
19. Avere un noto disturbo psichiatrico o da abuso di sostanze che interferirebbe con la capacità del partecipante di cooperare con i requisiti dello studio, ad es. storia di o episodio depressivo maggiore attivo, disturbo bipolare, disturbo ossessivo-compulsivo, schizofrenia, o storia di tentativo o ideazione suicidaria, ideazione omicida (per es. secondo il Manuale Diagnostico e Statistico dei Disturbi Mentali [DSM V]) non sono ammissibili. Nota: per i pazienti con trattamenti psicotropi in corso al basale, la dose e il programma non devono essere modificati nelle sei settimane precedenti l'inizio del farmaco in studio.
20. È incinta o sta allattando o prevede di concepire o generare figli entro la durata prevista dello studio, a partire dalla visita di screening fino a 90 giorni dopo l'ultima dose del trattamento in studio.
21. Versamento pleurico incontrollato, versamento pericardico o ascite che richiedono procedure di drenaggio ricorrenti >/= 1 volta al mese.
22. Malattia leptomeningea.
23. Compressione del midollo spinale non trattata in modo definitivo con intervento chirurgico e/o radioterapia, o precedentemente diagnosticata e trattata ma senza evidenza che la malattia sia stata clinicamente stabile per >/=2 settimane prima della prima dose del farmaco in studio.
24. Antibiotici per via orale o endovenosa entro 2 settimane prima della prima dose del farmaco in studio (ad eccezione della dose profilattica).
25. Tubercolosi attiva.
26. Il paziente è attualmente in trattamento con farmaci noti per essere forti citocromi P450 (CYP)3A4, inibitori o induttori; induttori o inibitori di UGT; inibitori della P-gP; substrati sensibili per CPY3A4, CYP2C9, CPY2C19 o P-gP (Appendice 4: Elenco dei farmaci concomitanti da evitare due settimane prima e durante l'arruolamento del paziente) e il trattamento non può essere interrotto o passato a un altro farmaco prima di iniziare il farmaco in studio.
27. Il paziente ha una storia di non conformità a qualsiasi regime medico o incapacità di concedere il consenso.