Først i human, dosiseskaleringsundersøgelse af AN4005

Inklusionskriterier:

• 1. Alder ≥ 18 år på tidspunktet for informeret samtykke og har givet underskrevet informeret samtykke til forsøget.

  2. Villig og i stand til at overholde alle aspekter af protokollen.

  3. Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) præstationsstatus på 0 eller 1.

  4. Forventet levetid ≥ 3 måneder.

  5. Personer med histologisk eller cytologisk bekræftede fremskredne solide tumorer, som er metastatiske eller ikke-operable, eller recidiverende eller refraktær (r/r) lymfom, og for hvem standard livsforlængende foranstaltninger ikke er tilgængelige. Typer af lymfom kan omfatte, men er ikke begrænset til, naturligt dræber (NK)/T-celle lymfom, klassisk Hodgkin lymfom (cHL), perifert T-celle lymfom (PTCL) og diffust storcellet B-celle lymfom (DLBCL).

  6. Ingen tilgængelig standardterapi eller standardterapi anses for uegnet eller utålelig ifølge investigator.

  7. Patienter med eller uden målbar sygdom anses for kvalificerede. Patienter, der har målbar sygdom som vurderet af den lokale undersøgelsessted og/eller radiolog. Læsioner beliggende i et tidligere bestrålet område anses for at kunne måles, hvis der er påvist progression i sådanne læsioner.

  8. have leveret arkival tumorvævsprøve eller nyligt opnået kerne- eller excisionsbiopsi af en tumorlæsion, der ikke tidligere er bestrålet. Hvis der tidligere er behandlet med anti-PD-1/PD-L1-terapi, er tumorvævsprøve opnået efter den seneste anti-PD-1/PD-L1-behandling påkrævet. Formalinfikserede, paraffinindlejrede (FFPE) vævsblokke foretrækkes frem for objektglas. Nyligt opnåede biopsier foretrækkes frem for arkiveret væv. For patienter med specifikke typer lymfomer vil knoglemarvsbiopsi være påkrævet efter behov.

  9. Venstre ventrikulær ejektionsfraktion (LVEF) større end 50 % ved ekkokardiografi eller MUGA-scanning (multiple gated acquisition).

  10. Patienten har organfunktion som vist ved følgende:

  1. Absolut neutrofiltal (ANC) ≥1,5 x 109/L.
  2. Hæmoglobin ≥8 g/dL (som kan nås ved transfusion).
  3. Blodplader ≥100 x 109/L (som kan nås ved transfusion).
  4. International normaliseret ratio (INR) ≤1,5.
  5. Alaninaminotransferase (ALT) og aspartataminotransferase (AST) ≤3,0 x øvre normalgrænse (ULN) eller <5,0 x ULN, hvis levermetastaser er til stede.
  6. Total serumbilirubin ≤ ULN eller ≤1,5 ​​x ULN, hvis levermetastaser er til stede; eller total bilirubin ≤3,0 x ULN med direkte bilirubin under eller inden for normalområdet hos patienter med veldokumenteret Gilberts syndrom. Gilberts syndrom er defineret som tilstedeværelsen af ​​episoder af ukonjugeret hyperbilirubinæmi med normale resultater fra cellernes blodtal (herunder normalt retikulocyttal og blodudstrygning), normale leverfunktionstestresultater og fravær af andre medvirkende sygdomsprocesser på diagnosetidspunktet.

  7. Kreatininclearance (CrCL) >60 ml/min beregnet ved Cockcroft-Gault-ligningen.

     11. En kvindelig deltager er berettiget til at deltage, hvis hun ikke er gravid, ikke ammer, og mindst én af følgende betingelser gælder:

  1. Ikke en kvinde i den fødedygtige alder Kvinder betragtes som postmenopausale og ikke i den fødedygtige alder, hvis de har haft 12 måneders naturlig (spontan) amenoré med en passende klinisk profil (f.eks. aldersegnet, tidligere vasomotoriske symptomer) eller kirurgisk bilateral ooforektomi (med eller uden hysterektomi) mindst seks uger før screening. I tilfælde af ooforektomi alene anses hun for ikke at være i den fødedygtige alder, når kvindens reproduktive status er blevet bekræftet ved opfølgende vurdering af hormonniveauet.
  2. Kvinde i den fødedygtige alder, som accepterer at følge præventionsvejledningen i behandlingsperioden og i mindst 90 dage efter den sidste dosis af undersøgelsesbehandlingen.

Meget effektiv prævention er defineret som enten:

• Total abstinens: Når dette er i overensstemmelse med patientens foretrukne og sædvanlige livsstil. (Periodisk abstinens [f.eks. kalender, ægløsning, symptotermiske, post-ægløsningsmetoder] og abstinenser er ikke acceptable præventionsmetoder.)
• Kvindelig sterilisation: Når den kvindelige undersøgelsespatient har fået foretaget kirurgisk bilateral ooforektomi (med eller uden hysterektomi) eller tubal ligering mindst seks uger før undersøgelsesbehandling. I tilfælde af ooforektomi alene, kun når kvindens reproduktive status er bekræftet ved opfølgende hormonniveauvurdering.
• Sterilisering af mandlig partner (med passende post-vasektomi dokumentation for fravær af sæd i ejakulatet). For kvindelige undersøgelsespatienter bør den vasektomiserede mandlige partner være den eneste partner for denne patient.

• Brug af en kombination af to af følgende:

  • Placering af en intrauterin enhed (IUD) eller intrauterint system (IUS), og
  • Barriere-præventionsmetoder: kondom eller okklusiv hætte (membran eller cervikal/hvælvingshætter) med sæddræbende skum/gel/film/creme/vaginal stikpille.

  • Hormonelle præventionsmetoder (fx oral, injiceret, implanteret).

    12. En mandlig deltager skal acceptere at bruge prævention i behandlingsperioden og i mindst 90 dage efter den sidste dosis af undersøgelsesbehandlingen.

Ekskluderingskriterier:

1. Er blevet afbrudt behandling på grund af en grad 3 eller højere immunrelateret AE (irAE) fra tidligere anti-PD-1- eller anti-PD-L1-behandling eller med et middel rettet mod en anden stimulerende eller co-hæmmende T-cellereceptor (f.eks. CTLA-4, OX 40, CD137).

2. Har modtaget tidligere systemisk anti-cancerbehandling, inklusive onkologiske undersøgelsesmidler inden for 4 uger eller 5 halveringstider, alt efter hvad der er kortest.

   Bemærk: Deltagerne skal være kommet sig fra alle AE'er på grund af tidligere behandlinger til ≤ grad 1 eller vendt tilbage til baseline. Deltagere med ≤ grad 2 neuropati eller alopeci kan være kvalificerede.

3. Der skal være gået mindst 6 uger siden CAR-T-infusion, og forsøgspersonerne skal have oplevet sygdomsprogression og ikke have resterende cirkulerende CAR-T-celler i perifert blod (baseret på lokal vurdering). Enhver stødt på behandlingsrelaterede toksiciteter skal være løst til Grad ≤1.
4. Har modtaget forudgående palliativ strålebehandling inden for 2 uger efter start af studiebehandling. Deltagerne skal være kommet sig over alle strålingsrelaterede toksiciteter, ikke kræve kortikosteroider og ikke have haft strålingspneumonitis. En 1-uges udvaskning er tilladt for palliativ stråling (≤ 2 ugers strålebehandling) til ikke-centralnervesystemet (CNS) sygdom.
5. Ukontrolleret tumorrelateret smerte.
6. Har modtaget en levende vaccine inden for 30 dage før den første dosis af undersøgelseslægemidlet. Eksempler på levende vacciner omfatter, men er ikke begrænset til, følgende: mæslinger, fåresyge, røde hunde, skoldkopper/skoldkopper, gul feber, rabies, Bacillus Calmette-Guérin (BCG) og tyfusvaccine. Sæsoninfluenzavacciner til injektion er generelt dræbte virusvacciner og er tilladt; dog er intranasale influenzavacciner (f.eks. FluMist®) levende svækkede vacciner og er ikke tilladt. Ikke-levende COVID-vaccinationer eller boostere bør ikke forekomme inden for 30 dage før den første dosis af forsøgslægemidlet og under cyklus 1.

7. Deltager i øjeblikket i en undersøgelse af et forsøgsmiddel eller undersøgelsesudstyr inden for 4 uger eller mindre end 5 halveringstider før den første dosis af undersøgelsesbehandlingen.

   Bemærk: Deltagere, der er gået ind i opfølgningsfasen af ​​en undersøgelse, kan deltage, så længe der er gået mindst 4 uger efter den sidste dosis af det tidligere forsøgsmiddel (se nummer 2 ovenfor).

8. Har haft et allogent væv (f.eks. knoglemarv eller stamceller)/fast organtransplantation inden for de seneste 5 år.
9. Har en diagnose af immundefekt eller får kronisk systemisk steroidbehandling (i en dosis på over 10 mg dagligt prædnisonækvivalent) eller enhver anden form for immunsuppressiv terapi inden for 7 dage før den første dosis af undersøgelseslægemidlet.
10. Med en anamnese med en anden primær malignitet inden for de seneste 2 år, med følgende undtagelser: basal- eller pladecellehudkræft eller karcinom in situ i livmoderhalsen eller brystet, der har gennemgået potentielt helbredende behandling; eller patienter med en tidligere anamnese med eller klinisk stabil samtidig malignitet, forudsat at maligniteten er klinisk ubetydelig, ingen behandling er påkrævet, og patienten er klinisk stabil.
11. Har kendt alvorlig overfølsomhed over for undersøgelse af behandlingskomponenter.
12. Har en aktiv autoimmun sygdom, som har krævet systemisk behandling inden for de seneste 2 år (dvs. med brug af sygdomsmodificerende midler, kortikosteroider eller immunsuppressive lægemidler). Erstatningsterapi (f.eks. thyroxin, insulin eller fysiologisk kortikosteroiderstatningsterapi ved binyre- eller hypofyseinsufficiens) betragtes ikke som en form for systemisk behandling og er tilladt.
13. Har en historie med (ikke-infektiøs) pneumonitis, der har krævet steroider eller har aktuel pneumonitis.
14. Har en aktiv infektion, der kræver systemisk behandling inden for 2 uger før den første dosis af undersøgelseslægemidlet.
15. Signifikant kardiovaskulær (CV) svækkelse: anamnese med kongestiv hjertesvigt større end New York Heart Association (NYHA) klasse II, ukontrolleret arteriel hypertension, ustabil angina, myokardieinfarkt eller slagtilfælde inden for 6 måneder efter den første dosis af undersøgelseslægemidlet; eller hjertearytmi, der kræver medicinsk behandling (herunder oral antikoagulering). Patienter, der opfylder følgende kriterier, bør udelukkes: a) En markant basislinjeforlængelse af QT/QTc-interval (f.eks. gentagen påvisning af et QTc-interval >470 millisekunder (ms) ved brug af Fredericias QT-korrektionsformel). b) En historie med yderligere risikofaktorer for TdP (f.eks. hjertesvigt, hypokaliæmi, familiehistorie med lang QT-syndrom). c) Brug af samtidig medicin, der forlænger QT/QTc-intervallet.
16. Større operation inden for 4 uger før den første dosis af undersøgelseslægemidlet. Bemærk: Hvis deltageren modtog en større operation, skal de have restitueret sig tilstrækkeligt efter operationen og toksiciteten og/eller komplikationerne, der kræver indgrebet, før studiebehandlingen påbegyndes.
17. Manglende evne til at tage oral medicin, eller malabsorptionssyndrom eller enhver anden ukontrolleret gastrointestinal tilstand (f.eks. kvalme, diarré eller opkastning), der kan forringe den orale biotilgængelighed af forsøgslægemidlerne.
18. Har en historie eller aktuelt bevis for enhver tilstand, terapi eller laboratorieabnormitet, der kan forvirre resultaterne af undersøgelsen, forstyrre deltagerens deltagelse i hele undersøgelsens varighed eller ikke er i deltagerens bedste interesse for at deltage, efter den behandlende efterforskers opfattelse.
19. Har en kendt psykiatrisk eller misbrugslidelse, der vil forstyrre deltagerens mulighed for at samarbejde med kravene i undersøgelsen, f.eks. historie med eller aktiv svær depressiv episode, bipolar lidelse, obsessiv-kompulsiv lidelse, skizofreni eller historie med selvmordsforsøg eller idéer, drabstanker (f.eks. risiko for at gøre skade på sig selv eller andre) eller patienter med aktive, alvorlige personlighedsforstyrrelser (defineret) i henhold til Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders [DSM V]) er ikke kvalificerede. Bemærk: For patienter med psykotrope behandlinger, der er i gang ved baseline, bør dosis og skema ikke ændres inden for de foregående seks uger før start af studielægemidlet.
20. Er gravid eller ammer eller forventer at blive gravid eller få børn inden for den forventede varighed af undersøgelsen, startende med screeningsbesøget til og med 90 dage efter den sidste dosis af undersøgelsesbehandlingen.
21. Ukontrolleret pleural effusion, perikardiel effusion eller ascites, der kræver tilbagevendende dræningsprocedurer >/= 1 gang om måneden.
22. Leptomeningeal sygdom.
23. Rygmarvskompression ikke endeligt behandlet med kirurgi og/eller stråling, eller tidligere diagnosticeret og behandlet, men uden bevis for, at sygdommen har været klinisk stabil i >/= 2 uger før den første dosis af undersøgelseslægemidlet.
24. Orale eller IV antibiotika inden for 2 uger før den første dosis af undersøgelseslægemidlet (undtagen profylaktisk dosis).
25. Aktiv tuberkulose.
26. Patienten er i øjeblikket i behandling med lægemidler, der vides at være stærke cytochromer P450 (CYP)3A4, hæmmere eller inducere; UGT-inducere eller inhibitorer; inhibitorer af P-gP; følsomme substrater for CPY3A4, CYP2C9, CPY2C19 eller P-gP (Bilag 4: Liste over samtidige lægemidler, der skal undgås to uger før og under patientindskrivning), og behandlingen kan ikke afbrydes eller skiftes til en anden medicin før påbegyndelse af studielægemidlet.
27. Patienten har en historie med manglende overholdelse af nogen medicinsk behandling eller manglende evne til at give samtykke.