Première chez l'homme, étude d'escalade de dose d'AN4005

Critère d'intégration:

• 1. Âge ≥ 18 ans au moment du consentement éclairé et avoir fourni un consentement éclairé signé pour l'essai.

  2. Volonté et capable de se conformer à tous les aspects du protocole.

  3. Statut de performance du Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) de 0 ou 1.

  4. Espérance de vie ≥ 3 mois.

  5. Sujets atteints de tumeurs solides avancées confirmées histologiquement ou cytologiquement métastatiques ou non résécables, ou de lymphome récidivant ou réfractaire (r/r), et pour lesquels les mesures standard de prolongation de la vie ne sont pas disponibles. Les types de lymphome peuvent inclure, mais sans s'y limiter, le lymphome tueur naturel (NK)/lymphome T, le lymphome hodgkinien classique (cHL), le lymphome périphérique à cellules T (PTCL) et le lymphome diffus à grandes cellules B (DLBCL).

  6. Aucun traitement standard n'est disponible ou un traitement standard est considéré comme inadapté ou intolérable selon l'investigateur.

  7. Les patients avec ou sans maladie mesurable sont considérés comme éligibles. Les patients qui ont une maladie mesurable telle qu'évaluée par l'investigateur et/ou le radiologue du site local. Les lésions situées dans une zone préalablement irradiée sont considérées comme mesurables si une progression a été démontrée dans ces lésions.

  8. Avoir fourni un échantillon de tissu tumoral d'archives ou une biopsie au trocart ou excisionnelle nouvellement obtenue d'une lésion tumorale non irradiée auparavant. En cas de traitement antérieur par thérapie anti-PD-1/PD-L1, un échantillon de tissu tumoral obtenu à la suite de la thérapie anti-PD-1/PD-L1 la plus récente est requis. Les blocs de tissus fixés au formol et inclus en paraffine (FFPE) sont préférés aux lames. Les biopsies nouvellement obtenues sont préférées aux tissus archivés. Pour les patients atteints de types spécifiques de lymphomes, une biopsie de la moelle osseuse sera nécessaire, le cas échéant.

  9. Fraction d'éjection ventriculaire gauche (FEVG) supérieure à 50 % à l'échocardiographie ou à l'acquisition multi-fenêtrée (MUGA).

  10. Le patient a une fonction d'organe comme indiqué par ce qui suit :

  1. Nombre absolu de neutrophiles (ANC) ≥1,5 x 109/L.
  2. Hémoglobine ≥8 g/dL (qui peut être atteinte par transfusion).
  3. Plaquettes ≥ 100 x 109/L (qui peuvent être atteintes par transfusion).
  4. Rapport normalisé international (INR) ≤1,5.
  5. Alanine aminotransférase (ALT) et aspartate aminotransférase (AST) ≤ 3,0 x limite supérieure de la normale (LSN) ou < 5,0 x LSN si des métastases hépatiques sont présentes.
  6. Bilirubine sérique totale ≤ LSN ou ≤ 1,5 x LSN si des métastases hépatiques sont présentes ; ou bilirubine totale ≤ 3,0 x LSN avec bilirubine directe inférieure ou dans les limites de la normale chez les patients atteints du syndrome de Gilbert bien documenté. Le syndrome de Gilbert est défini comme la présence d'épisodes d'hyperbilirubinémie non conjuguée avec des résultats normaux de la numération globulaire (y compris une numération réticulocytaire et un frottis sanguin normaux), des résultats normaux des tests de la fonction hépatique et l'absence d'autres processus pathologiques contributifs au moment du diagnostic.

  7. Clairance de la créatinine (CrCL) > 60 mL/min calculée par l'équation de Cockcroft-Gault.

     11. Une participante est éligible à participer si elle n'est pas enceinte, n'allaite pas, et au moins une des conditions suivantes s'applique :

  1. Pas une femme en âge de procréer Les femmes sont considérées comme ménopausées et non en âge de procréer si elles ont eu 12 mois d'aménorrhée naturelle (spontanée) avec un profil clinique approprié (par exemple, âge approprié, antécédents de symptômes vasomoteurs) ou si elles ont eu ovariectomie bilatérale chirurgicale (avec ou sans hystérectomie) au moins six semaines avant le dépistage. Dans le cas d'une ovariectomie seule, ce n'est que lorsque l'état reproducteur de la femme a été confirmé par une évaluation de suivi du niveau hormonal qu'elle est considérée comme n'étant pas en âge de procréer.
  2. Femme en âge de procréer qui accepte de suivre les conseils contraceptifs pendant la période de traitement et pendant au moins 90 jours après la dernière dose du traitement à l'étude.

Une contraception hautement efficace est définie comme :

• Abstinence totale : Lorsque cela est conforme au mode de vie préféré et habituel du patient. (L'abstinence périodique [par exemple, le calendrier, l'ovulation, les méthodes symptothermiques, post-ovulation] et le retrait ne sont pas des méthodes de contraception acceptables.)
• Stérilisation féminine : lorsque la patiente de l'étude a subi une ovariectomie bilatérale chirurgicale (avec ou sans hystérectomie) ou une ligature des trompes au moins six semaines avant de prendre le traitement à l'étude. En cas d'ovariectomie seule, uniquement lorsque l'état reproducteur de la femme a été confirmé par une évaluation du taux d'hormones de suivi.
• Stérilisation du partenaire masculin (avec la documentation post-vasectomie appropriée de l'absence de sperme dans l'éjaculat). Pour les patientes de l'étude, le partenaire masculin vasectomisé doit être le seul partenaire de cette patiente.

• En utilisant une combinaison de deux des éléments suivants :

  • Pose d'un dispositif intra-utérin (DIU) ou d'un système intra-utérin (SIU), et
  • Méthodes barrières de contraception : préservatif ou cape occlusive (diaphragme ou cape cervicale/voûte) avec mousse/gel/film/crème/suppositoire vaginal spermicide.

  • Méthodes de contraception hormonale (par exemple, orale, injectée, implantée).

    12. Un participant de sexe masculin doit accepter d'utiliser une contraception pendant la période de traitement et pendant au moins 90 jours après la dernière dose du traitement à l'étude.

Critère d'exclusion:

1. Ont été interrompus le traitement en raison d'un EI d'origine immunitaire de grade 3 ou supérieur résultant d'un traitement anti-PD-1 ou anti-PD-L1 antérieur, ou d'un agent dirigé vers un autre récepteur des lymphocytes T stimulateur ou co-inhibiteur (par ex. , CTLA-4, OX 40, CD137).

2. Avoir reçu un traitement anticancéreux systémique antérieur comprenant des agents oncologiques expérimentaux dans les 4 semaines ou 5 demi-vies, selon la plus courte.

   Remarque : Les participants doivent avoir récupéré de tous les EI dus à des traitements antérieurs jusqu'à ≤ Grade 1 ou être revenus à la ligne de base. Les participants atteints de neuropathie ou d'alopécie ≤ Grade 2 peuvent être éligibles.

3. Au moins 6 semaines doivent s'être écoulées depuis la perfusion de CAR-T et les sujets doivent avoir connu une progression de la maladie et ne pas avoir de cellules CAR-T circulantes résiduelles dans le sang périphérique (sur la base d'une évaluation locale). Toute toxicité liée au traitement rencontrée doit être résolue au grade ≤1.
4. Avoir reçu une radiothérapie palliative antérieure dans les 2 semaines suivant le début du traitement à l'étude. Les participants doivent avoir récupéré de toutes les toxicités liées aux radiations, ne pas avoir besoin de corticostéroïdes et ne pas avoir eu de pneumopathie radique. Un sevrage d'une semaine est autorisé pour la radiothérapie palliative (≤ 2 semaines de radiothérapie) en cas de maladie du système nerveux non central (SNC).
5. Douleur liée à la tumeur incontrôlée.
6. Avoir reçu un vaccin vivant dans les 30 jours précédant la première dose du médicament à l'étude. Des exemples de vaccins vivants comprennent, mais sans s'y limiter, les vaccins suivants : rougeole, oreillons, rubéole, varicelle/zona (varicelle), fièvre jaune, rage, bacille de Calmette-Guérin (BCG) et vaccin contre la typhoïde. Les vaccins contre la grippe saisonnière pour injection sont généralement des vaccins à virus tué et sont autorisés ; cependant, les vaccins intranasaux contre la grippe (par exemple, FluMist®) sont des vaccins vivants atténués et ne sont pas autorisés. Les vaccinations ou les rappels COVID non vivants ne doivent pas avoir lieu dans les 30 jours précédant la première dose du médicament à l'étude et pendant le cycle 1.

7. Participent actuellement à une étude d'un agent expérimental ou d'un dispositif expérimental dans les 4 semaines ou moins de 5 demi-vies, avant la première dose du traitement à l'étude.

   Remarque : Les participants qui sont entrés dans la phase de suivi d'une étude expérimentale peuvent participer tant qu'il s'est écoulé au moins 4 semaines après la dernière dose de l'agent expérimental précédent (voir le numéro 2 ci-dessus).

8. Avoir subi une greffe de tissu allogénique (par exemple, de la moelle osseuse ou des cellules souches) / greffe d'organe solide au cours des 5 dernières années.
9. Avoir un diagnostic d'immunodéficience ou recevoir une corticothérapie systémique chronique (à une dose supérieure à 10 mg par jour d'équivalent prednisone) ou toute autre forme de traitement immunosuppresseur dans les 7 jours précédant la première dose du médicament à l'étude.
10. Avec une histoire d'une autre tumeur maligne primitive au cours des 2 dernières années, avec les exceptions suivantes : cancer basocellulaire ou épidermoïde de la peau, ou carcinome in situ du col de l'utérus ou du sein ayant subi un traitement potentiellement curatif ; ou patients ayant des antécédents de malignité concomitante ou cliniquement stable, à condition que la malignité soit cliniquement insignifiante, qu'aucun traitement ne soit nécessaire et que le patient soit cliniquement stable.
11. Avoir une hypersensibilité sévère connue pour étudier les composants du traitement.
12. Avoir une maladie auto-immune active qui a nécessité un traitement systémique au cours des 2 dernières années (c'est-à-dire avec l'utilisation d'agents modificateurs de la maladie, de corticostéroïdes ou de médicaments immunosuppresseurs). La thérapie de remplacement (par exemple, la thyroxine, l'insuline ou la corticothérapie substitutive physiologique pour l'insuffisance surrénalienne ou hypophysaire) n'est pas considérée comme une forme de traitement systémique et est autorisée.
13. Avoir des antécédents de pneumonite (non infectieuse) qui a nécessité des stéroïdes ou avoir une pneumonite actuelle.
14. Avoir une infection active nécessitant un traitement systémique dans les 2 semaines précédant la première dose du médicament à l'étude.
15. Insuffisance cardiovasculaire (CV) significative : antécédents d'insuffisance cardiaque congestive supérieure à la classe II de la New York Heart Association (NYHA), hypertension artérielle non contrôlée, angor instable, infarctus du myocarde ou accident vasculaire cérébral dans les 6 mois suivant la première dose du médicament à l'étude ; ou arythmie cardiaque nécessitant un traitement médical (dont anticoagulation orale). Les patients qui répondent aux critères suivants doivent être exclus : a) Un allongement de base marqué de l'intervalle QT/QTc (par exemple, démonstration répétée d'un intervalle QTc > 470 millisecondes (ms) en utilisant la formule de correction QT de Fredericia). b) Antécédents de facteurs de risque supplémentaires de TdP (par exemple, insuffisance cardiaque, hypokaliémie, antécédents familiaux de syndrome du QT long). c) L'utilisation concomitante de médicaments qui allongent l'intervalle QT/QTc.
16. Chirurgie majeure dans les 4 semaines précédant la première dose du médicament à l'étude. Remarque : Si le participant a subi une intervention chirurgicale majeure, il doit avoir récupéré de manière adéquate de l'opération et de la toxicité et/ou des complications nécessitant l'intervention avant de commencer le traitement à l'étude.
17. Incapacité à prendre des médicaments par voie orale, ou syndrome de malabsorption ou toute autre affection gastro-intestinale non contrôlée (par exemple, nausées, diarrhée ou vomissements) qui pourrait altérer la biodisponibilité orale des médicaments expérimentaux.
18. Avoir des antécédents ou des preuves actuelles de toute condition, thérapie ou anomalie de laboratoire qui pourrait confondre les résultats de l'étude, interférer avec la participation du participant pendant toute la durée de l'étude, ou n'est pas dans le meilleur intérêt du participant à participer, de l'avis de l'investigateur traitant.
19. Avoir un trouble psychiatrique ou de toxicomanie connu qui interférerait avec la capacité du participant à coopérer avec les exigences de l'étude, par ex. antécédent ou épisode dépressif majeur actif, trouble bipolaire, trouble obsessionnel-compulsif, schizophrénie, ou antécédents de tentative ou d'idée suicidaire, d'idée d'homicide (par exemple, risque de se faire du mal ou de faire du mal à autrui), ou patients atteints de troubles graves actifs de la personnalité (définis selon le Manuel diagnostique et statistique des troubles mentaux [DSM V]) ne sont pas éligibles. Remarque : Pour les patients avec des traitements psychotropes en cours au départ, la dose et le calendrier ne doivent pas être modifiés dans les six semaines précédant le début du médicament à l'étude.
20. Est enceinte ou allaite ou s'attend à concevoir ou engendrer des enfants pendant la durée prévue de l'étude, en commençant par la visite de dépistage jusqu'à 90 jours après la dernière dose du traitement à l'étude.
21. Épanchement pleural incontrôlé, épanchement péricardique ou ascite nécessitant des procédures de drainage récurrentes >/= 1 fois par mois.
22. Maladie leptoméningée.
23. Compression de la moelle épinière non définitivement traitée par chirurgie et/ou radiothérapie, ou déjà diagnostiquée et traitée mais sans preuve que la maladie a été cliniquement stable pendant >/= 2 semaines avant la première dose du médicament à l'étude.
24. Antibiotiques oraux ou IV dans les 2 semaines précédant la première dose du médicament à l'étude (sauf pour la dose prophylactique).
25. Tuberculose active.
26. Le patient est actuellement traité avec des médicaments connus pour être de puissants cytochromes P450 (CYP)3A4, des inhibiteurs ou des inducteurs ; inducteurs ou inhibiteurs d'UGT; les inhibiteurs de P-gP; substrats sensibles pour CPY3A4, CYP2C9, CPY2C19 ou P-gP (Annexe 4 : Liste des médicaments concomitants à éviter deux semaines avant et pendant l'inscription du patient) et le traitement ne peut pas être interrompu ou remplacé par un autre médicament avant de commencer le médicament à l'étude.
27. Le patient a des antécédents de non-conformité à tout régime médical ou d'incapacité à donner son consentement.