Pierwsze badanie na ludziach dotyczące eskalacji dawki AN4005

Kryteria przyjęcia:

• 1. Wiek ≥ 18 lat w momencie wyrażenia świadomej zgody i podpisanie świadomej zgody na badanie.

  2. Chęć i zdolność do przestrzegania wszystkich aspektów protokołu.

  3. Stan sprawności Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0 lub 1.

  4. Przewidywana długość życia ≥ 3 miesiące.

  5. Pacjenci z histologicznie lub cytologicznie potwierdzonym zaawansowanym guzem litym, który jest przerzutowy lub nieoperacyjny, lub chłoniakiem nawrotowym lub opornym na leczenie (r/r), u których nie są dostępne standardowe środki przedłużające życie. Typy chłoniaków mogą obejmować między innymi chłoniaka NK/T-komórkowego, klasycznego chłoniaka Hodgkina (cHL), chłoniaka z obwodowych komórek T (PTCL) i rozlanego chłoniaka z dużych komórek B (DLBCL).

  6. Zdaniem badacza brak dostępnej standardowej terapii lub standardowa terapia jest uważana za nieodpowiednią lub nie do zniesienia.

  7. Pacjenci z mierzalną chorobą lub bez niej są uznawani za kwalifikujących się. Pacjenci z mierzalną chorobą w ocenie miejscowego badacza i/lub radiologa. Zmiany zlokalizowane w obszarze uprzednio napromieniowanym uważa się za mierzalne, jeżeli wykazano progresję w takich zmianach.

  8. Dostarczyć archiwalną próbkę tkanki guza lub nowo pobraną biopsję rdzeniową lub wycinającą zmiany nowotworowej nienapromieniowanej wcześniej. Jeśli wcześniej leczono terapią anty-PD-1/PD-L1, wymagana jest próbka tkanki nowotworowej pobrana po ostatniej terapii anty-PD-1/PD-L1. Preferowane są bloczki tkankowe utrwalone w formalinie i zatopione w parafinie (FFPE). Nowo uzyskane biopsje są preferowane w stosunku do zarchiwizowanych tkanek. W przypadku pacjentów z określonymi typami chłoniaków wymagana będzie biopsja szpiku kostnego.

  9. Frakcja wyrzutowa lewej komory (LVEF) większa niż 50% w badaniu echokardiograficznym lub skanie z wielokrotnym bramkowaniem (MUGA).

  10. Czynność narządów pacjenta jest pokazana w następujący sposób:

  1. Bezwzględna liczba neutrofili (ANC) ≥1,5 x 109/l.
  2. Hemoglobina ≥8 g/dl (co można osiągnąć przez transfuzję).
  3. Liczba płytek krwi ≥100 x 109/l (co można osiągnąć przez transfuzję).
  4. Międzynarodowy współczynnik znormalizowany (INR) ≤1,5.
  5. Aminotransferaza alaninowa (ALT) i aminotransferaza asparaginianowa (AspAT) ≤3,0 x górna granica normy (GGN) lub <5,0 x GGN, jeśli obecne są przerzuty do wątroby.
  6. Stężenie bilirubiny całkowitej w surowicy ≤ GGN lub ≤1,5 ​​x GGN, jeśli obecne są przerzuty do wątroby; lub bilirubina całkowita ≤3,0 x GGN z bilirubiną bezpośrednią poniżej lub w granicach normy u pacjentów z dobrze udokumentowanym zespołem Gilberta. Zespół Gilberta definiuje się jako obecność epizodów hiperbilirubinemii niezwiązanej z prawidłowymi wynikami morfologii krwi (w tym prawidłową liczbą retikulocytów i rozmazem krwi), prawidłowymi wynikami testów czynnościowych wątroby i brakiem innych procesów chorobowych przyczyniających się do rozpoznania.

  7. Klirens kreatyniny (CrCL) >60 ml/min obliczony za pomocą równania Cockcrofta-Gaulta.

     11. Uczestniczka może wziąć udział, jeśli nie jest w ciąży, nie karmi piersią i spełnia co najmniej jeden z poniższych warunków:

  1. Kobiety, które nie mogą zajść w ciążę, są uważane za kobiety po menopauzie, które nie mogą zajść w ciążę, jeśli przez 12 miesięcy występował u nich naturalny (spontaniczny) brak miesiączki o odpowiednim profilu klinicznym (np. odpowiedni do wieku, objawy naczynioruchowe w wywiadzie) lub chirurgiczne obustronne wycięcie jajników (z wycięciem macicy lub bez) co najmniej sześć tygodni przed badaniem przesiewowym. W przypadku samego usunięcia jajników dopiero po potwierdzeniu stanu rozrodczego kobiety przez kontrolną ocenę poziomu hormonów, uważa się ją za niezdolni do zajścia w ciążę.
  2. Kobieta w wieku rozrodczym, która zgadza się przestrzegać wskazówek dotyczących antykoncepcji w okresie leczenia i przez co najmniej 90 dni po przyjęciu ostatniej dawki badanego leku.

Wysoce skuteczną antykoncepcję definiuje się jako:

• Całkowita abstynencja: Gdy jest to zgodne z preferowanym i zwykłym stylem życia pacjenta. (Okresowa abstynencja [np. kalendarzowa, owulacyjna, objawowo-termiczna, metody poowulacyjne] i odstawienie nie są akceptowalnymi metodami antykoncepcji).
• Sterylizacja kobiet: Gdy badana pacjentka miała chirurgiczne obustronne wycięcie jajników (z histerektomią lub bez) lub podwiązanie jajowodów co najmniej sześć tygodni przed przyjęciem badanego leku. W przypadku samego usunięcia jajników tylko wtedy, gdy stan rozrodczy kobiety zostanie potwierdzony kontrolnym badaniem poziomu hormonów.
• Sterylizacja partnera płci męskiej (z odpowiednią dokumentacją po wazektomii braku plemników w ejakulacie). W przypadku badanych pacjentek, partner płci męskiej po wazektomii powinien być jedynym partnerem dla tej pacjentki.

• Używając kombinacji dowolnych dwóch z poniższych:

  • Umieszczenie wkładki wewnątrzmacicznej (IUD) lub systemu wewnątrzmacicznego (IUS) oraz
  • Barierowe metody antykoncepcji: prezerwatywa lub kapturek okluzyjny (diafragma lub kapturki dopochwowe) ze środkiem plemnikobójczym w piance/żelu/folii/kremie/czopku dopochwowym.

  • Hormonalne metody antykoncepcji (np. doustne, wstrzykiwane, wszczepiane).

    12. Uczestnik płci męskiej musi wyrazić zgodę na stosowanie antykoncepcji w okresie leczenia i przez co najmniej 90 dni po przyjęciu ostatniej dawki badanego leku.

Kryteria wyłączenia:

1. przerwano leczenie z powodu zdarzenia niepożądanego pochodzenia immunologicznego stopnia 3. lub wyższego (irAE) związanego z wcześniejszą terapią anty-PD-1 lub anty-PD-L1 lub lekiem skierowanym na inny stymulujący lub współhamujący receptor limfocytów T (np. , CTLA-4, OX 40, CD137).

2. Otrzymali wcześniej ogólnoustrojową terapię przeciwnowotworową, w tym eksperymentalne środki onkologiczne, w ciągu 4 tygodni lub 5 okresów półtrwania, w zależności od tego, który z tych okresów jest krótszy.

   Uwaga: uczestnicy musieli wyzdrowieć ze wszystkich AE spowodowanych wcześniejszymi terapiami do stopnia ≤ 1 lub powrócić do poziomu wyjściowego. Uczestnicy z neuropatią lub łysieniem stopnia ≤ 2. mogą się kwalifikować.

3. Od infuzji CAR-T musi upłynąć co najmniej 6 tygodni, a u pacjentów musi wystąpić progresja choroby i nie mogą występować szczątkowe krążące komórki CAR-T we krwi obwodowej (na podstawie oceny miejscowej). Wszelkie napotkane toksyczności związane z leczeniem muszą ustąpić do stopnia ≤1.
4. Otrzymali wcześniej radioterapię paliatywną w ciągu 2 tygodni od rozpoczęcia leczenia w ramach badania. Uczestnicy muszą wyzdrowieć ze wszystkich toksyczności związanych z promieniowaniem, nie wymagają kortykosteroidów i nie mieli popromiennego zapalenia płuc. Jednotygodniowe wypłukiwanie jest dozwolone w przypadku radioterapii paliatywnej (≤ 2 tygodnie radioterapii) w przypadku chorób niezwiązanych z ośrodkowym układem nerwowym (OUN).
5. Niekontrolowany ból związany z guzem.
6. Otrzymali żywą szczepionkę w ciągu 30 dni przed podaniem pierwszej dawki badanego leku. Przykłady żywych szczepionek obejmują między innymi: odrę, świnkę, różyczkę, ospę wietrzną/półpasiec (ospę wietrzną), żółtą febrę, wściekliznę, Bacillus Calmette-Guérin (BCG) i dur brzuszny. Szczepionki przeciw grypie sezonowej do wstrzykiwań są na ogół szczepionkami z zabitymi wirusami i są dozwolone; jednakże donosowe szczepionki przeciw grypie (np. FluMist®) są żywymi atenuowanymi szczepionkami i nie są dozwolone. Nie należy podawać żywych szczepionek przeciwko COVID ani dawek przypominających w ciągu 30 dni przed podaniem pierwszej dawki badanego leku i podczas cyklu 1.

7. Obecnie biorą udział w badaniu badanego środka lub badanego urządzenia w ciągu 4 tygodni lub mniej niż 5 okresów półtrwania przed podaniem pierwszej dawki badanego leku.

   Uwaga: Uczestnicy, którzy weszli do fazy kontrolnej badania badawczego, mogą w nim uczestniczyć, o ile minęły co najmniej 4 tygodnie od przyjęcia ostatniej dawki poprzedniego badanego środka (patrz punkt 2 powyżej).

8. Przeszczep tkanki allogenicznej (np. szpiku kostnego lub komórek macierzystych)/narządu miąższowego w ciągu ostatnich 5 lat.
9. Mają zdiagnozowany niedobór odporności lub otrzymują przewlekłą ogólnoustrojową terapię steroidową (w dawce przekraczającej 10 mg na dobę równoważnej prednizonowi) lub jakąkolwiek inną formę terapii immunosupresyjnej w ciągu 7 dni przed pierwszą dawką badanego leku.
10. Z wywiadem innego pierwotnego nowotworu złośliwego w ciągu ostatnich 2 lat, z następującymi wyjątkami: rak podstawnokomórkowy lub płaskonabłonkowy skóry lub rak in situ szyjki macicy lub piersi, który został poddany terapii potencjalnie leczniczej; lub pacjentów ze współistniejącym nowotworem złośliwym w wywiadzie lub stabilnym klinicznie, pod warunkiem, że nowotwór jest klinicznie nieistotny, nie jest wymagane żadne leczenie, a pacjent jest stabilny klinicznie.
11. Mają znaną ciężką nadwrażliwość na badane składniki leczenia.
12. Mają aktywną chorobę autoimmunologiczną, która wymagała leczenia ogólnoustrojowego w ciągu ostatnich 2 lat (tj. za pomocą leków modyfikujących przebieg choroby, kortykosteroidów lub leków immunosupresyjnych). Terapia zastępcza (np. tyroksyna, insulina lub fizjologiczna terapia zastępcza kortykosteroidami w przypadku niewydolności nadnerczy lub przysadki mózgowej) nie jest uważana za formę leczenia ogólnoustrojowego i jest dozwolona.
13. Mają historię (niezakaźnego) zapalenia płuc, które wymagało sterydów lub mają obecne zapalenie płuc.
14. Mieć aktywną infekcję wymagającą leczenia ogólnoustrojowego w ciągu 2 tygodni przed podaniem pierwszej dawki badanego leku.
15. Istotne zaburzenia sercowo-naczyniowe (CV): zastoinowa niewydolność serca w wywiadzie większa niż klasa II według New York Heart Association (NYHA), niekontrolowane nadciśnienie tętnicze, niestabilna dusznica bolesna, zawał mięśnia sercowego lub udar w ciągu 6 miesięcy od podania pierwszej dawki badanego leku; lub zaburzenia rytmu serca wymagające leczenia (w tym doustnych leków przeciwzakrzepowych). Pacjenci, którzy spełniają następujące kryteria, powinni zostać wykluczeni: a) Znaczne wydłużenie odstępu QT/QTc na początku badania (np. wielokrotne wykazanie odstępu QTc >470 milisekund (ms) przy użyciu wzoru korekty QT Fredericii). b) Dodatkowe czynniki ryzyka TdP w wywiadzie (np. niewydolność serca, hipokaliemia, wywiad rodzinny w kierunku zespołu długiego QT). c) Jednoczesne stosowanie leków wydłużających odstęp QT/QTc.
16. Poważny zabieg chirurgiczny w ciągu 4 tygodni przed podaniem pierwszej dawki badanego leku. Uwaga: jeśli uczestnik przeszedł poważną operację, musiał odpowiednio wyzdrowieć po operacji oraz toksyczności i/lub powikłaniach wymagających interwencji przed rozpoczęciem leczenia w ramach badania.
17. Niezdolność do przyjmowania leków doustnych, zespół złego wchłaniania lub inny niekontrolowany stan żołądkowo-jelitowy (np. nudności, biegunka lub wymioty), który może zaburzać biodostępność badanych leków po podaniu doustnym.
18. Mieć historię lub aktualne dowody na jakikolwiek stan, terapię lub nieprawidłowości laboratoryjne, które mogą zafałszować wyniki badania, zakłócać udział uczestnika przez cały czas trwania badania lub udział w nim nie leży w najlepszym interesie uczestnika, w opinii prowadzącego badanie.
19. Mają znane zaburzenie psychiczne lub nadużywanie substancji, które zakłócałoby zdolność uczestnika do współpracy z wymogami badania, np. epizod dużej depresji w wywiadzie lub aktywny epizod dużej depresji, zaburzenie afektywne dwubiegunowe, zaburzenie obsesyjno-kompulsyjne, schizofrenia lub próby lub myśli samobójcze w wywiadzie, myśli samobójcze (np. zgodnie z Diagnostycznym i Statystycznym Podręcznikiem Zaburzeń Psychicznych [DSM V]) nie kwalifikują się. Uwaga: W przypadku pacjentów z leczeniem psychotropowym na początku badania dawka i schemat nie powinny być modyfikowane w ciągu ostatnich sześciu tygodni przed rozpoczęciem przyjmowania badanego leku.
20. Jest w ciąży lub karmi piersią lub spodziewa się poczęcia lub spłodzenia dzieci w przewidywanym czasie trwania badania, począwszy od wizyty przesiewowej przez 90 dni po przyjęciu ostatniej dawki badanego leku.
21. Niekontrolowany wysięk opłucnowy, wysięk osierdziowy lub wodobrzusze wymagające powtarzanych procedur drenażu >/= 1 raz w miesiącu.
22. Choroba leptomeningalna.
23. Ucisk rdzenia kręgowego nie leczony ostatecznie chirurgicznie i/lub radioterapią lub wcześniej zdiagnozowany i leczony, ale bez dowodów na to, że choroba była klinicznie stabilna przez >/= 2 tygodnie przed podaniem pierwszej dawki badanego leku.
24. Antybiotyki doustne lub dożylne w ciągu 2 tygodni przed podaniem pierwszej dawki badanego leku (z wyjątkiem dawki profilaktycznej).
25. Aktywna gruźlica.
26. Pacjent jest obecnie leczony lekami, o których wiadomo, że są silnymi inhibitorami lub induktorami cytochromu P450 (CYP)3A4; induktory lub inhibitory UGT; inhibitory P-gP; wrażliwych substratów dla CPY3A4, CYP2C9, CPY2C19 lub P-gP (Załącznik 4: Lista leków towarzyszących, których należy unikać dwa tygodnie przed i podczas rejestracji pacjentów), a leczenia nie można przerwać ani zmienić na inny lek przed rozpoczęciem badania.
27. Pacjent ma historię nieprzestrzegania jakiegokolwiek reżimu medycznego lub niezdolności do wyrażenia zgody.