Первое исследование увеличения дозы AN4005 на людях

Критерии включения:

• 1. Возраст ≥ 18 лет на момент информированного согласия и предоставление подписанного информированного согласия на исследование.

  2. Готовность и способность соблюдать все аспекты протокола.

  3. Восточная кооперативная онкологическая группа (ECOG) Статус эффективности 0 или 1.

  4. Ожидаемая продолжительность жизни ≥ 3 месяцев.

  5. Субъекты с гистологически или цитологически подтвержденными распространенными солидными опухолями, которые являются метастатическими или нерезектабельными, или рецидивирующими или рефрактерными (р/р) лимфомами, для которых стандартные меры по продлению жизни недоступны. Типы лимфомы могут включать, помимо прочего, лимфому естественных киллеров (NK)/Т-клеток, классическую лимфому Ходжкина (cHL), периферическую Т-клеточную лимфому (PTCL) и диффузную крупноклеточную B-клеточную лимфому (DLBCL).

  6. По мнению исследователя, стандартная терапия недоступна или стандартная терапия считается непригодной или непереносимой.

  7. Пациенты с измеримым заболеванием или без него считаются подходящими. Пациенты с поддающимся измерению заболеванием по оценке местного исследователя и/или радиолога. Поражения, расположенные в ранее облученной области, считаются измеримыми, если в таких поражениях продемонстрировано прогрессирование.

  8. Предоставили архивный образец опухолевой ткани или недавно полученную пункционную или эксцизионную биопсию опухолевого очага, ранее не облученного. Если ранее проводилась терапия против PD-1/PD-L1, требуется образец опухолевой ткани, полученный после самой последней терапии против PD-1/PD-L1. Фиксированные формалином и залитые в парафин (FFPE) блоки тканей предпочтительнее предметных стекол. Вновь полученные биоптаты предпочтительнее архивных тканей. Для пациентов с определенными типами лимфом при необходимости потребуется биопсия костного мозга.

  9. Фракция выброса левого желудочка (ФВЛЖ) более 50 % по данным эхокардиографии или сканирования с множественной синхронизацией (MUGA).

  10. У пациента есть функция органа, о чем свидетельствуют следующие признаки:

  1. Абсолютное количество нейтрофилов (АНЧ) ≥1,5 x 109/л.
  2. Гемоглобин ≥8 г/дл (что может быть достигнуто путем переливания крови).
  3. Тромбоциты ≥100 x 109/л (можно получить при переливании крови).
  4. Международное нормализованное отношение (МНО) ≤1,5.
  5. Аланинаминотрансфераза (АЛТ) и аспартатаминотрансфераза (АСТ) ≤3,0 x верхняя граница нормы (ВГН) или <5,0 x ВГН, если присутствуют метастазы в печени.
  6. Общий билирубин сыворотки ≤ ВГН или ≤1,5 ​​x ВГН при наличии метастазов в печени; или общий билирубин ≤3,0 x ULN с прямым билирубином ниже или в пределах нормы у пациентов с хорошо документированным синдромом Жильбера. Синдром Жильбера определяется как наличие эпизодов неконъюгированной гипербилирубинемии с нормальными результатами анализа крови (включая нормальный уровень ретикулоцитов и мазок крови), нормальными результатами функциональных проб печени и отсутствием других сопутствующих болезненных процессов на момент постановки диагноза.

  7. Клиренс креатинина (КК) > 60 мл/мин, рассчитанный по уравнению Кокрофта-Голта.

     11. Участница женского пола имеет право участвовать, если она не беременна, не кормит грудью и выполняется хотя бы одно из следующих условий:

  1. Не женщина детородного возраста Женщины считаются находящимися в постменопаузе и не имеющими детородного потенциала, если у них была естественная (спонтанная) аменорея в течение 12 месяцев с соответствующим клиническим профилем (например, соответствующий возрасту, наличие вазомоторных симптомов в анамнезе) или хирургическая двусторонняя овариэктомия (с гистерэктомией или без нее) не менее чем за шесть недель до скрининга. В случае одной только овариэктомии, только когда репродуктивный статус женщины подтвержден последующей оценкой уровня гормонов, она считается неспособной к деторождению.
  2. Женщина детородного возраста, которая соглашается следовать рекомендациям по контрацепции в течение периода лечения и в течение как минимум 90 дней после последней дозы исследуемого препарата.

Высокоэффективная контрацепция определяется как:

• Полное воздержание: когда это соответствует предпочтительному и обычному образу жизни пациента. (Периодическое воздержание [например, календарный, овуляционный, симптотермальный, постовуляционный методы] и абстиненция не являются приемлемыми методами контрацепции.)
• Женская стерилизация: когда пациентка-исследуемая женщина перенесла хирургическую двустороннюю овариэктомию (с гистерэктомией или без нее) или перевязку маточных труб не менее чем за шесть недель до начала лечения. В случае только овариэктомии только тогда, когда репродуктивный статус женщины подтвержден последующей оценкой уровня гормонов.
• Стерилизация партнера-мужчины (с соответствующей послевазэктомической документацией об отсутствии сперматозоидов в эякуляте). Для пациентов женского пола партнер мужского пола, подвергшийся вазэктомии, должен быть единственным партнером для этого пациента.

• Используя комбинацию любых двух из следующих:

  • Установка внутриматочной спирали (ВМС) или внутриматочной системы (ВМС) и
  • Барьерные методы контрацепции: презерватив или окклюзионный колпачок (диафрагма или цервикальный/сводчатый колпачок) со спермицидной пеной/гелем/пленкой/кремом/вагинальным суппозиторием.

  • Гормональные методы контрацепции (например, пероральные, инъекционные, имплантированные).

    12. Участник мужского пола должен дать согласие на использование противозачаточных средств в течение периода лечения и в течение как минимум 90 дней после последней дозы исследуемого препарата.

Критерий исключения:

1. Были прекращены лечение из-за иммунозависимого НЯ степени 3 или выше (irAE), связанного с предшествующей терапией анти-PD-1 или анти-PD-L1, или с агентом, направленным на другой стимулирующий или коингибирующий Т-клеточный рецептор (например, , CTLA-4, OX 40, CD137).

2. Получали предшествующую системную противораковую терапию, включая исследуемые онкологические препараты, в течение 4 недель или 5 периодов полувыведения, в зависимости от того, что короче.

   Примечание. Участники должны оправиться от всех НЯ из-за предыдущей терапии до ≤ степени 1 или вернуться к исходному уровню. Участники с нейропатией или алопецией ≤ 2 степени могут иметь право на участие.

3. После инфузии CAR-T должно пройти не менее 6 недель, и у субъектов должно быть прогрессирование заболевания и отсутствие остаточных циркулирующих CAR-T-клеток в периферической крови (на основании местной оценки). Любая возникшая токсичность, связанная с лечением, должна быть разрешена до степени ≤1.
4. Получили предыдущую паллиативную лучевую терапию в течение 2 недель после начала исследуемого лечения. Участники должны были оправиться от всех отравлений, связанных с радиацией, не нуждаться в кортикостероидах и не иметь радиационного пневмонита. В случае паллиативного облучения (≤ 2 недель лучевой терапии) при заболеваниях, не связанных с центральной нервной системой (ЦНС), допускается 1-недельный вымывание.
5. Неконтролируемая боль, связанная с опухолью.
6. Получили живую вакцину в течение 30 дней до первой дозы исследуемого препарата. Примеры живых вакцин включают, но не ограничиваются ими, следующие вакцины: против кори, эпидемического паротита, краснухи, ветряной оспы/зостера (ветряной оспы), желтой лихорадки, бешенства, бациллы Кальметта-Герена (БЦЖ) и брюшного тифа. Вакцины против сезонного гриппа для инъекций, как правило, представляют собой убитые вирусные вакцины и разрешены; однако интраназальные противогриппозные вакцины (например, FluMist®) являются живыми аттенуированными вакцинами и не допускаются к применению. Неживые вакцины против COVID или ревакцинации не должны проводиться в течение 30 дней до первой дозы исследуемого препарата и во время цикла 1.

7. В настоящее время участвуют в исследовании исследуемого агента или исследуемого устройства в течение 4 недель или менее 5 периодов полураспада до первой дозы исследуемого препарата.

   Примечание. Участники, которые вошли в фазу последующего наблюдения исследовательского исследования, могут участвовать, если прошло не менее 4 недель после последней дозы предыдущего исследуемого агента (см. номер 2 выше).

8. Имели трансплантацию аллогенной ткани (например, костного мозга или стволовых клеток)/параллельного органа в течение последних 5 лет.
9. Имеют диагноз иммунодефицита или получают постоянную системную стероидную терапию (в дозах, превышающих 10 мг в день в эквиваленте преднизолона) или любую другую форму иммуносупрессивной терапии в течение 7 дней до первой дозы исследуемого препарата.
10. Наличие в анамнезе другого первичного злокачественного новообразования в течение последних 2 лет, за следующими исключениями: базальноклеточный или плоскоклеточный рак кожи или карцинома in situ шейки матки или молочной железы, подвергшиеся потенциально излечивающей терапии; или пациенты с предшествующим анамнезом или клинически стабильным одновременным злокачественным новообразованием, при условии, что злокачественное новообразование клинически незначимо, лечение не требуется, и пациент клинически стабилен.
11. Известна тяжелая гиперчувствительность к исследуемым компонентам лечения.
12. Наличие активного аутоиммунного заболевания, которое требовало системного лечения в течение последних 2 лет (например, с использованием средств, модифицирующих заболевание, кортикостероидов или иммунодепрессантов). Заместительная терапия (например, тироксин, инсулин или физиологическая заместительная терапия кортикостероидами при надпочечниковой или гипофизарной недостаточности) не считается формой системного лечения и разрешена.
13. Наличие в анамнезе (неинфекционного) пневмонита, требующего приема стероидов, или текущего пневмонита.
14. Иметь активную инфекцию, требующую системной терапии в течение 2 недель до первой дозы исследуемого препарата.
15. Значительные сердечно-сосудистые (СС) нарушения: застойная сердечная недостаточность в анамнезе выше, чем класс II по Нью-Йоркской кардиологической ассоциации (NYHA), неконтролируемая артериальная гипертензия, нестабильная стенокардия, инфаркт миокарда или инсульт в течение 6 месяцев после приема первой дозы исследуемого препарата; или сердечная аритмия, требующая медикаментозного лечения (включая пероральные антикоагулянты). Следует исключить пациентов, отвечающих следующим критериям: а) Заметное исходное удлинение интервала QT/QTc (например, повторная демонстрация интервала QTc >470 миллисекунд (мс) с использованием формулы коррекции QT Фредерисии). б) Наличие в анамнезе дополнительных факторов риска TdP (например, сердечная недостаточность, гипокалиемия, семейный анамнез синдрома удлиненного интервала QT). в) применение сопутствующих препаратов, удлиняющих интервал QT/QTc.
16. Серьезная операция в течение 4 недель до первой дозы исследуемого препарата. Примечание. Если участник перенес серьезную операцию, он должен адекватно оправиться от операции и токсичности и/или осложнений, требующих вмешательства, до начала исследуемого лечения.
17. Неспособность принимать пероральные препараты, синдром мальабсорбции или любое другое неконтролируемое желудочно-кишечное расстройство (например, тошнота, диарея или рвота), которое может ухудшить пероральную биодоступность исследуемых препаратов.
18. иметь в анамнезе или текущие данные о каком-либо состоянии, терапии или лабораторных отклонениях, которые могут исказить результаты исследования, помешать участию участника в течение всего периода исследования или не в интересах участника участвовать; по мнению лечащего следователя.
19. Иметь известное психиатрическое расстройство или расстройство, связанное со злоупотреблением психоактивными веществами, которое может помешать участнику сотрудничать с требованиями исследования, например. Большой депрессивный эпизод в анамнезе или активный, биполярное расстройство, обсессивно-компульсивное расстройство, шизофрения или суицидальные попытки или мысли в анамнезе, мысли об убийстве (например, риск причинения вреда себе или другим) или пациенты с активными тяжелыми расстройствами личности (определенные согласно Диагностическому и статистическому руководству по психическим расстройствам [DSM V]) не подходят. Примечание. Для пациентов, получающих психотропное лечение на исходном уровне, дозу и график не следует изменять в течение предшествующих шести недель до начала приема исследуемого препарата.
20. Беременность или кормление грудью, или ожидание зачатия, или отцовство детей в течение прогнозируемой продолжительности исследования, начиная со скринингового визита и до 90 дней после последней дозы исследуемого препарата.
21. Неконтролируемый плевральный выпот, перикардиальный выпот или асцит, требующие повторных дренирующих процедур >/= 1 раза в месяц.
22. Лептоменингиальная болезнь.
23. Сдавление спинного мозга, окончательно не вылеченное хирургическим вмешательством и/или лучевой терапией, или ранее диагностированное и пролеченное, но без доказательств того, что заболевание было клинически стабильным в течение >/= 2 недель до первой дозы исследуемого препарата.
24. Пероральные или внутривенные антибиотики в течение 2 недель до первой дозы исследуемого препарата (за исключением профилактической дозы).
25. Активный туберкулез.
26. Пациент в настоящее время лечится препаратами, которые, как известно, являются сильными цитохромами P450 (CYP) 3A4, ингибиторами или индукторами; индукторы или ингибиторы UGT; ингибиторы P-gP; чувствительные субстраты для CPY3A4, CYP2C9, CPY2C19 или P-gP (Приложение 4: Список сопутствующих препаратов, которых следует избегать за две недели до и во время регистрации пациента), и лечение нельзя прекращать или переключать на другое лекарство до начала приема исследуемого препарата.
27. Пациент имеет историю несоблюдения какого-либо медицинского режима или неспособности дать согласие.