Klinická studie k vyhodnocení snášenlivosti a farmakokinetiky TQ-B3234 u pacientů s neurofibromatózou typu I

Kritéria pro zařazení:

1. Pacienti se dobrovolně zapojí do studie, Podepište formulář informovaného souhlasu;
2. Věk: [18~75] let (při podpisu informovaného souhlasu); Výkon východní kooperativní onkologické skupiny Stav (ECOG PS) skóre: ≤2 body; u pacientů s maligními tumory pochvy periferního nervu (MPNST) se očekává, že přežijí ≥12 týdnů;
3. pacienti s NF1 (včetně pacientů s maligním tumorem pochvy periferního nervu (MPNST)), kteří jsou zkoušejícím posouzeni jako neúplná chirurgická resekce, vyžadují systémovou léčbu a mají měřitelné léze;

Poznámka: Diagnostická kritéria NF1 splňují alespoň jedno z následujících:

1. Potvrzení genetického vyšetření: test pozitivní na zárodečnou mutaci NF1 v laboratoři certifikované CLIA (pozitivní mutace zárodečné linie NF1 musí být potvrzena centrální laboratoří tohoto projektu, nebo protokol o testu mutace NF1 vystavený laboratoří certifikovanou CLIA;

2. Potvrzení klinického a zobrazovacího vyšetření: Podle klinických kritérií konsenzu National Institutes of Health (NIH) jsou splněna alespoň dvě z následujících sedmi diagnostických kritérií NF1:

   1. Šest nebo více makul café-au-lait (≥0,5 cm u prepubertálních pacientů nebo ≥1,5 cm u postpubertálních pacientů)
   2. Pihovatost v podpaží nebo v tříslech
   3. ≥2 neurofibromy jakéhokoli typu nebo ≥1 plexiformní neurofibromy
   4. Oční gliom
   5. Dva nebo více Lischových uzlů
   6. Výrazná kostní léze (dysplazie sfenoidální kosti nebo dysplazie nebo ztenčení kůry dlouhé kosti)

   7. Příbuzný prvního stupně s NF1

      4. Přímým měřením nebo podle standardu Response Evaluation Criteria in Solid Tumors (RECIST) 1.1 potvrzeno, že existuje alespoň jedna hodnotitelná léze;

      5. Hlavní orgány fungují dobře a splňují následující normy:

1) Standard rutinního vyšetření krve (bez krevní transfuze a bez léků stimulujících hematopoetický faktor ke korekci do 7 dnů před vyšetřením):

1. Počet bílých krvinek (WBC) ≥3,5×109/l
2. Hemoglobin (HGB) ≥90 g/l;
3. Absolutní hodnota neutrofilů (NEUT) ≥ 1,5×109/l;
4. Počet krevních destiček (PLT) ≥ 100×109/l. 2) Biochemická kontrola musí splňovat následující normy:

A. albumin (ALB) >35 g/l; b. Celkový bilirubin (TBIL) ≤ 1,5násobek horní hranice normy (ULN) a pacienti s Gilbertovým syndromem jsou ≤ 2,5násobek horní hranice normy (ULN); C. Transferáza na bázi alaninu (ALT) a transferáza na bázi aspartátu (AST) ≤2,5×ULN; d. Sérový kreatinin (CR) ≤1,5×ULN nebo clearance kreatininu (CCR) ≥50ml/min (aplikace standardního Cockcroft-Gaultova vzorce); 3) Test koagulační funkce musí splňovat následující normy: Mezinárodní normalizovaný poměr (INR) ≤ 1,5 × ULN (nedostali jste antikoagulační léčbu); 4) Vyšetření funkce štítné žlázy musí splňovat následující standardy: Hormon stimulující štítnou žlázu (TSH)≤ULN; pokud jsou abnormální, měly by být vyšetřeny hladiny T3 a T4 a hladiny T3 a T4 jsou normální.

5) Dopplerovské ultrazvukové vyšetření barvy srdce: Ejekční frakce levé komory (LVEF) ≥50 %.

6. Pacientky ve fertilním věku by měly souhlasit s používáním antikoncepčních opatření (jako jsou nitroděložní tělíska, antikoncepce nebo kondomy) během období studie a do 6 měsíců po ukončení studie; sérový těhotenský test do 7 dnů před vstupem do studie Negativní a musí se jednat o nekojící subjekt; mužští pacienti by měli během období studie a do 6 měsíců po skončení období studie souhlasit s přijetím preventivních opatření;

7. Pacienti zařazení do druhého stadia musí být patologicky potvrzeni, aby byli zařazeni do kohorty 1, kohorty 2 nebo kohorty 3.

Kritéria vyloučení:

1. Kombinovaná onemocnění a anamnéza:

1. Mít jiné zhoubné nádory do 3 let před první medikací nebo v současné době trpí jinými zhoubnými nádory Do skupiny lze zařadit následující dvě situace: jiné zhoubné nádory léčené jednou operací, k dosažení 5 po sobě jdoucích let přežití bez onemocnění (DFS );
2. Mnoho faktorů, které ovlivňují perorální léky (jako je dysfagie, chronický průjem a střevní obstrukce atd.)
3. nespolehlivé toxické reakce vyšší než Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE) v5.0 úrovně 1 způsobené jakoukoli předchozí léčbou, s výjimkou vypadávání vlasů;
4. podstoupil velkou chirurgickou léčbu nebo zjevné traumatické poranění během 28 dnů před první medikací;
5. Dlouhodobé nezhojené rány nebo zlomeniny způsobené operací nebo traumatem;
6. Arteriální/žilní trombóza se objevila během 6 měsíců před první medikací, jako je cerebrovaskulární příhoda (včetně dočasné ischemické ataky, mozkové krvácení, mozkový infarkt), hluboká žilní trombóza a plicní embolie;
7. Máte v anamnéze zneužívání psychotropních drog a nemůžete je přestat nebo trpíte duševními poruchami
8. Existují rizikové faktory pro prodloužení korigovaného QT intervalu (QTc), jako je nekorigovatelná hypokalémie, dědičný syndrom dlouhého QT nebo užívání léků, které prodlužují QTc interval (hlavně antiarytmika třídy Ia, Ic a III) ；
9. Minulá nebo současná stenóza retinální vény, odchlípení sítnice, okluze centrální retinální žíly, glaukom, katarakta 1. stupně, související symptomy způsobené onemocněním se nepovažují za vylučovací kritéria;
10. Intersticiální pneumonie, včetně klinicky významné radiační pneumonie;

11. Pacienti s jakýmkoli závažným a/nebo nekontrolovatelným onemocněním, včetně:

    1. Neuspokojivá kontrola krevního tlaku (systolický krevní tlak ≥150 mmHg nebo diastolický krevní tlak ≥100 mmHg);
    2. Trpící ischemií myokardu stupně ≥2 nebo infarktem myokardu, arytmií (včetně mužského QTc ≥450 ms (muži), QTc ≥470 ms (ženy)) a městnavým srdečním selháním stupně ≥2 (klasifikace New York Heart Association (NYHA 2), );
    3. Aktivní nebo nekontrolovaná závažná infekce (≥CTCAE v5.0 infekce stupně 2);
    4. Aktivní hepatitida: referenční hepatitida B: povrchový antigen hepatitidy B (HBsAg) je pozitivní a hodnota testu DNA viru hepatitidy B (HBV DNA) přesahuje horní hranici normálu; reference hepatitidy C: Protilátka HCV je pozitivní a hodnota testu titru viru HCV přesahuje horní hranici normálu; Poznámka: Pacienti, kteří splňují kritéria pro vstup, pacienti s pozitivním povrchovým antigenem hepatitidy B nebo pozitivní na jádrové protilátky a pacienti s hepatitidou C, musí pokračovat v antivirové léčbě, aby se zabránilo aktivaci viru;
    5. Renální selhání vyžadující hemodialýzu nebo peritoneální dialýzu;
    6. anamnéza imunodeficience, včetně HIV pozitivních nebo jiných získaných nebo vrozených imunodeficiencí, nebo anamnéza transplantace orgánů;
    7. Špatná kontrola diabetu (glykémie nalačno (FBG) > 10 mmol/l);
    8. Běžné postupy v moči naznačují, že bílkovina v moči je ≥++, a 24hodinová kvantifikace bílkovin v moči je potvrzena jako >1,0 g;

    9. Ti, kteří trpí epilepsií a potřebují léčbu;

       2. Příznaky a léčba související s nádorem:

1) Absolvoval(a) chirurgický zákrok, chemoterapii, radioterapii nebo jinou protirakovinnou léčbu během 4 týdnů před první medikací (vymývací období se počítá od konce poslední léčby); 2) Obdrželi NMPA schválené čínské patentové léky s protinádorovými indikacemi (včetně kapslí složených kantaridinů, injekcí Kangai, kapslí/injekcí Kanglaite, injekcí Aidi, injekcí oleje Brucea javanica). /kapsle, tablety Xiaoaiping/injekce, kapsle Huachansu atd.);

3. Výzkum a léčba související:

1. Pacienti, kteří již dříve podstoupili jednu z následujících léčeb:

   1. Pacienti, kteří podstoupili léčbu NF1 během 3 měsíců před zařazením, a související vedlejší účinky se dosud nezvrátily pod stupeň 1 (s výjimkou vypadávání vlasů). Poznámka: Pacienti, kteří dostávají léčbu NF1, se musí před vstupem do této studie zotavit z akutní toxicity současné léčby NF1 na stupeň nižší nebo rovný 1 (viz CTCAE v5.0);
   2. Pacienti dostávali tipifarnib, pirfenidon, peg-interferon, sorafenib nebo jiný inhibitor receptoru vaskulárního endoteliálního růstového faktoru (VEGFR) nebo biologickou léčbu během 14 dnů před léčbou studovaným léčivem;
   3. Příjem silných inhibitorů CYP3A4 (amprenavir, atazanavir, boceprevir, klarithromycin, cornivatan, delavirdin, diltiazem, erythromycin) během 14 dnů před léčbou studovaným lékem, Fursanavir, Indinavir, Itrakonazol, Ketokonazol, Lopinavir, Mibefazolafin, Mibefneradil, Mibefneradil, Ritonavir, saquinavir, tilarrevir, telithromycin, verapamil, vorikonazol atd.) nebo silné induktory (karbamazepin, felbamát, nevirapin, fenobarbital, fenytoin, pacienti s primidonem, rifabutinem, rifampicinem, rifapentinem atd.), s výjimkou zevního použití na forr. ;
2. Nelze provést vyšetření nukleární magnetickou rezonancí (MRI) a/nebo existují kontraindikace vyšetření MRI, jako je protéza, ortotika nebo ortodoncie, které budou interferovat s objemovou analýzou cílových plexiformních neurofibromů (PN) na MRI;
3. Pacienti, kteří potřebují užívat více než doporučenou dávku vitaminu E denně;

4. Účastnili se během 4 týdnů před první medikací a užívali jiné léky protinádorové klinické studie nebo ti, kteří nepřekročili 5 poločasů léku;

5. Podle úsudku zkoušejícího dochází k situacím, které vážně ohrožují bezpečnost pacientů nebo ovlivňují dokončení výzkumu pacienty.