Kliininen tutkimus TQ-B3234:n siedettävyyden ja farmakokinetiikan arvioimiseksi potilailla, joilla on tyypin I neurofibromatoosi

Sisällyttämiskriteerit:

1. Potilaat liittyvät tutkimukseen vapaaehtoisesti, allekirjoittavat tietoisen suostumuslomakkeen;
2. Ikä: [18–75] vuotta (allekirjoittaessaan tietoisen suostumuksen); Itäisen yhteistyön onkologiaryhmän suorituskyky Status (ECOG PS )pisteet: ≤2 pistettä; potilaiden, joilla on pahanlaatuisia ääreishermon tuppikasvaimia (MPNST), odotetaan elävän ≥12 viikkoa;
3. NF1-potilaat (mukaan lukien potilaat, joilla on pahanlaatuinen perifeerinen hermotuppikasvain (MPNST)), jotka tutkija arvioi epätäydelliseksi kirurgiseksi resektioksi, jotka tarvitsevat systeemistä hoitoa ja joilla on mitattavissa olevia vaurioita;

Huomautus: NF1-diagnostiikkakriteerit täyttävät vähintään yhden seuraavista:

1. Geneettisen tutkimuksen vahvistus: testi positiivinen NF1- ituradan mutaatiolle CLIA-sertifioidussa laboratoriossa (positiivinen NF1- ituradan mutaatio on vahvistettava tämän projektin keskuslaboratoriossa tai CLIA-sertifioidun laboratorion antama NF1-mutaatiotestiraportti);

2. Kliinisen ja kuvantamistutkimuksen vahvistus: Kliinisen National Institutes of Healthin (NIH) konsensuskriteerien mukaan vähintään kaksi seuraavista seitsemästä NF1-diagnostisesta kriteeristä täyttyy:

   1. Kuusi tai useampi café-au-lait-macules (≥0,5 cm prepubertaalisilla potilailla tai ≥1,5 cm postpubertaalisilla potilailla)
   2. Pisamia kainalossa tai nivusissa
   3. ≥2 minkä tahansa tyyppistä neurofibroomaa tai ≥1 plexiformista neurofibroomaa
   4. Optinen gliooma
   5. Kaksi tai useampi Lisch-kyhmyt
   6. Erityinen luuvaurio (sfenoidiluun dysplasia tai dysplasia tai pitkän luun aivokuoren oheneminen)

   7. Ensimmäisen asteen sukulainen, jolla on NF1

      4. Varmistettu suoralla mittauksella tai Response Evaluation Criteria in Solid Tumors (RECIST) 1.1 -standardin mukaisesti, että on olemassa vähintään yksi arvioitava leesio;

      5. Pääelimet toimivat hyvin ja täyttävät seuraavat standardit:

1) Verirutiinitutkimusstandardi (ei verensiirtoa eikä korjaukseen käytetty hematopoieettista stimuloivaa tekijää 7 päivää ennen tutkimusta):

1. Valkosolujen määrä (WBC) ≥3,5 × 109/l
2. Hemoglobiini (HGB) ≥90 g/l;
3. Neutrofiilien absoluuttinen arvo (NEUT) ≥ 1,5 × 109/L;
4. Verihiutalemäärä (PLT) ≥ 100×109/l. 2) Biokemiallisen tarkastuksen on täytettävä seuraavat standardit:

a. albumiini (ALB) ≥35 g/l; b. Kokonaisbilirubiini (TBIL) ≤ 1,5 kertaa normaalin yläraja (ULN) ja Gilbertin oireyhtymää sairastavat potilaat ovat ≤ 2,5 kertaa normaalin yläraja (ULN); c. Alaniinipohjainen transferaasi (ALT) ja aspartaattipohjainen transferaasi (AST) ≤ 2,5 × ULN; d. Seerumin kreatiniini (CR) ≤1,5 ​​× ULN tai kreatiniinipuhdistuma (CCR) ≥50 ml/min (standardin Cockcroft-Gault-kaavan soveltaminen); 3) Koagulaatiotestin on täytettävä seuraavat standardit: Kansainvälinen normalisoitu suhde (INR) ≤ 1,5 × ULN (eivät ole saaneet antikoagulanttihoitoa); 4) Kilpirauhasen toimintatutkimuksen tulee täyttää seuraavat standardit: Kilpirauhasta stimuloiva hormoni (TSH)≤ULN; Jos poikkeavia, T3- ja T4-tasot tulee tutkia ja T3- ja T4-tasot ovat normaaleja.

5) Sydämen värin Doppler-ultraääniarviointi: Vasemman kammion ejektiofraktio (LVEF) ≥50 %.

6. Hedelmällisessä iässä olevien naispotilaiden tulee suostua käyttämään ehkäisymenetelmiä (kuten kohdunsisäisiä välineitä, ehkäisyvälineitä tai kondomeja) tutkimusjakson aikana ja 6 kuukauden kuluessa tutkimuksen päättymisestä. seerumin raskaustesti 7 päivän sisällä ennen tutkimukseen tuloa Negatiivinen, ja sen on oltava ei-imettävä; miespotilaiden tulee suostua välttämistoimenpiteisiin tutkimusjakson aikana ja 6 kuukauden kuluessa tutkimusjakson päättymisestä;

7. Toiseen vaiheeseen otetuilla potilailla on oltava patologinen vahvistus voidakseen ilmoittautua kohorttiin 1, kohorttiin 2 tai kohorttiin 3.

Poissulkemiskriteerit:

1. Yhdistetyt sairaudet ja sairaushistoria:

1. Onko sinulla muita pahanlaatuisia kasvaimia 3 vuoden sisällä ennen ensimmäistä lääkitystä tai sinulla on tällä hetkellä muita pahanlaatuisia kasvaimia Ryhmään voidaan sisällyttää seuraavat kaksi tilannetta: muut pahanlaatuiset kasvaimet, jotka hoidetaan yhdellä leikkauksella, jotta saavutetaan 5 peräkkäisen vuoden sairausvapaa eloonjääminen (DFS). );
2. Monet tekijät, jotka vaikuttavat suun kautta otettaviin lääkkeisiin (kuten dysfagia, krooninen ripuli ja suolen tukkeuma jne.)
3. Epäluotettavat toksiset reaktiot, jotka ylittävät haittatapahtumien yleiset terminologiakriteerit (CTCAE) v5.0, taso 1, jotka ovat aiheutuneet aiemmasta hoidosta, lukuun ottamatta hiustenlähtöä;
4. Sai merkittävän kirurgisen hoidon tai ilmeisen traumaattisen vamman 28 päivän sisällä ennen ensimmäistä lääkitystä;
5. Leikkauksen tai trauman aiheuttamat pitkäaikaiset parantumattomat haavat tai murtumat;
6. Valtimo/laskimotukos ilmaantui 6 kuukauden sisällä ennen ensimmäistä lääkitystä, kuten aivoverenkiertohäiriö (mukaan lukien tilapäinen iskeeminen kohtaus, aivoverenvuoto, aivoinfarkti), syvä laskimotukos ja keuhkoembolia;
7. Sinulla on ollut psykotrooppisten lääkkeiden väärinkäyttöä, etkä voi lopettaa tai sinulla on mielenterveyshäiriöitä
8. Korjatun QT-ajan (QTc) pidentymiseen liittyy riskitekijöitä, kuten korjaamaton hypokalemia, perinnöllinen pitkä QT-oireyhtymä tai QTc-aikaa pidentävien lääkkeiden käyttö (lähinnä luokan Ia, Ic ja III rytmihäiriölääkkeet) ；
9. Aiempi tai nykyinen verkkokalvon laskimon ahtauma, verkkokalvon irtauma, verkkokalvon keskuslaskimotukos, glaukooma, asteen 1 kaihi, taudin aiheuttamia vastaavia oireita ei pidetä poissulkemiskriteereinä;
10. Interstitiaalinen keuhkokuume, mukaan lukien kliinisesti merkittävä säteilykeuhkokuume;

11. Potilaat, joilla on jokin vakava ja/tai hallitsematon sairaus, mukaan lukien:

    1. Epätyydyttävä verenpaineen hallinta (systolinen verenpaine ≥150 mmHg tai diastolinen verenpaine ≥100 mmHg);
    2. Kärsivät asteen ≥2 sydänlihasiskemiasta tai sydäninfarktista, rytmihäiriöstä (mukaan lukien miehen QTc ≥450 ms (mies), QTc ≥470 ms (nainen)) ja asteen ≥2 kongestiivisesta sydämen vajaatoiminnasta (New York Heart Associationin (NYHA) luokitus, liite );
    3. Aktiivinen tai hallitsematon vakava infektio (≥CTCAE v5.0, asteen 2 infektio);
    4. Aktiivinen hepatiitti: B-hepatiittiviite: hepatiitti b -pinta-antigeeni (HBsAg) on ​​positiivinen ja hepatiitti B -viruksen DNA-testiarvo (HBV DNA) ylittää normaalin ylärajan; C-hepatiittiviittaus: HCV-vasta-aine on positiivinen ja HCV-virustiitterin testiarvo ylittää normaalin ylärajan; Huomautus: Osallistumiskriteerit täyttävien, hepatiitti B -pinta-antigeenipositiivisten tai ydinvasta-ainepositiivisten potilaiden ja hepatiitti C -potilaiden on jatkettava viruslääkitystä viruksen aktivoitumisen estämiseksi;
    5. Hemodialyysiä tai peritoneaalidialyysiä vaativa munuaisten vajaatoiminta;
    6. Anamneesissa immuunikato, mukaan lukien HIV-positiivinen tai muut hankitut tai synnynnäiset immuunipuutostaudit, tai aiemmin tehty elinsiirto;
    7. Huono diabeteksen hallinta (paastoverensokeri (FBG) > 10 mmol/L);
    8. Virtsarutiinit viittaavat siihen, että virtsan proteiini on ≥++, ja 24 tunnin virtsan proteiinin kvantifiointi vahvistetaan olevan > 1,0 g;

    9. Ne, jotka kärsivät epilepsiasta ja tarvitsevat hoitoa;

       2. Kasvaimeen liittyvät oireet ja hoito:

1) olet saanut leikkausta, kemoterapiaa, sädehoitoa tai muuta syöpähoitoa 4 viikon sisällä ennen ensimmäistä lääkitystä (huuhtelujakso lasketaan viimeisen hoidon päättymisestä); 2) Ollut saaneet NMPA:n hyväksymiä kiinalaisia ​​patentoituja lääkkeitä, joilla on kasvainhoitoindikaatioita (mukaan lukien yhdiste cantharidin -kapselit, Kangai-injektiot, Kanglaite-kapselit/-injektiot, Aidi-injektiot, Brucea javanica -öljy-injektiot). /kapselit, Xiaoaiping-tabletit/injektiot, Huachansu-kapselit jne.) hoito;

3. Tutkimukseen ja hoitoon liittyvä:

1. Potilaat, jotka ovat aiemmin saaneet jotakin seuraavista hoidoista:

   1. Potilaat, jotka ovat saaneet NF1-lääkehoitoa 3 kuukauden sisällä ennen ilmoittautumista, ja siihen liittyvät sivuvaikutukset eivät ole vielä toipuneet alle 1-asteelle (lukuun ottamatta hiustenlähtöä). Huomautus: Potilaiden, jotka saavat NF1-lääkehoitoa, tulee toipua nykyisen NF1-hoidon akuutista myrkyllisyydestä, joka on pienempi tai yhtä suuri kuin aste 1 (katso CTCAE v5.0) ennen tähän tutkimukseen osallistumista;
   2. Potilaat, jotka ovat saaneet tipifarnibia, pirfenidonia, peg-interferonia, sorafenibia tai muuta vaskulaarisen endoteliaalisen kasvutekijän reseptorin (VEGFR) estäjää tai biologisia hoitoja 14 päivän sisällä ennen tutkimuslääkehoitoa;
   3. Voimakkaiden CYP3A4-estäjien (amprenaviiri, atatsanaviiri, bosepreviiri, klaritromysiini, kornivataani, delavirdiini, diltiatseemi, erytromysiini) saaminen 14 päivän sisällä ennen tutkimuslääkehoitoa , Fursanaviiri, Indinaviiri, Itrakonatsoli, Ketokonatsoli, Lopinaviiri, Mikonatsoli, Nefatsoli, Nefatsoli, Nefiini Ritonaviiri, sakinaviiri, tilarreviiri, telitromysiini, verapamiili, vorikonatsoli jne.) tai vahvoja induktoreita (karbamatsepiini, felbamaatti, nevirapiini, fenobarbitaali, fenytoiini, potilaat, joilla on primidonia, rifabutiinia, rifampisiinia, rifapentiiniä jne.) iholla, paitsi ulkoiseen käyttöön. ;
2. Ydinmagneettikuvaustutkimusta (MRI) ei voida suorittaa ja/tai magneettikuvaustutkimukselle on vasta-aiheita, kuten proteesit, oikomishoidot tai oikomishoito, mikä häiritsee kohteena olevien pleksiformisten neurofibroomien (PN) tilavuusanalyysiä magneettikuvauksessa;
3. Potilaat, joiden on otettava suositeltua E-vitamiiniannosta enemmän päivittäin;

4. Osallistunut 4 viikon sisällä ennen ensimmäistä lääkitystä ja käyttänyt muita kasvaimia estäviä kliinisen kokeen lääkkeitä tai jotka eivät ole ylittäneet 5 lääkkeen puoliintumisaikaa;

5. Tutkijan arvion mukaan on tilanteita, jotka vakavasti vaarantavat potilaan turvallisuuden tai vaikuttavat potilaan tutkimuksen valmistumiseen.