Eine klinische Studie zur Bewertung der Verträglichkeit und Pharmakokinetik von TQ-B3234 bei Patienten mit Typ-I-Neurofibromatose

Einschlusskriterien:

1. Patienten nehmen freiwillig an der Studie teil, unterschreiben die Einverständniserklärung;
2. Alter: [18~75] Jahre alt (bei Unterzeichnung der Einverständniserklärung); Leistungsstatus der östlichen kooperativen Onkologiegruppe (ECOG PS) Punktzahl: ≤2 Punkte; Patienten mit malignen peripheren Nervenscheidentumoren (MPNST) werden voraussichtlich ≥ 12 Wochen überleben;
3. NF1-Patienten (einschließlich Patienten mit bösartigem peripheren Nervenscheidentumor (MPNST)), die vom Prüfarzt als unvollständige chirurgische Resektion beurteilt werden, eine systemische Behandlung benötigen und messbare Läsionen aufweisen;

Hinweis: NF1-Diagnosekriterien erfüllen mindestens eines der folgenden Kriterien:

1. Bestätigung der genetischen Untersuchung: Test positiv auf NF1-Keimbahnmutation in einem CLIA-zertifizierten Labor (positive NF1-Keimbahnmutation muss vom Zentrallabor dieses Projekts bestätigt werden, oder ein NF1-Mutationstestbericht, ausgestellt von einem CLIA-zertifizierten Labor;

2. Bestätigung der klinischen und bildgebenden Untersuchung: Gemäß den Konsenskriterien der klinischen National Institutes of Health (NIH) sind mindestens zwei der folgenden sieben NF1-Diagnosekriterien erfüllt:

   1. Sechs oder mehr Café-au-lait-Flecken (≥ 0,5 cm bei präpubertären Patienten oder ≥ 1,5 cm bei postpubertären Patienten)
   2. Sommersprossen in Achselhöhle oder Leiste
   3. ≥2 Neurofibrome jeglicher Art oder ≥1 plexiforme Neurofibrome
   4. Optisches Gliom
   5. Zwei oder mehr Lisch-Knötchen
   6. Eine charakteristische knöcherne Läsion (Dysplasie des Keilbeinknochens oder Dysplasie oder Ausdünnung der langen Knochenrinde)

   7. Ein Verwandter ersten Grades mit NF1

      4. Bestätigt durch direkte Messung oder gemäß dem Response Evaluation Criteria in Solid Tumors (RECIST) 1.1-Standard, dass mindestens eine auswertbare Läsion vorliegt;

      5. Die Hauptorgane funktionieren gut und erfüllen die folgenden Standards:

1) Blutroutineuntersuchungsstandard (keine Bluttransfusion und keine blutbildenden Stimulierungsfaktor-Medikamente zur Korrektur innerhalb von 7 Tagen vor der Untersuchung):

1. Leukozytenzahl (WBC) ≥3,5×109/L
2. Hämoglobin (HGB) ≥90 g/l;
3. Der absolute Wert der Neutrophilen (NEUT) ≥ 1,5 × 109/L;
4. Thrombozytenzahl (PLT) ≥ 100×109/L. 2) Die biochemische Inspektion muss folgende Standards erfüllen:

A. Albumin (ALB) ≥35 g/l; B. Gesamtbilirubin (TBIL) ≤ 1,5-mal die Obergrenze des Normalwerts (ULN) und bei Patienten mit Gilbert-Syndrom ≤ 2,5-mal die Obergrenze des Normalwerts (ULN); C. Alanin-basierte Transferase (ALT) und Aspartat-basierte Transferase (AST) ≤ 2,5 × ULN; D. Serum-Kreatinin (CR) ≤ 1,5 × ULN oder Kreatinin-Clearance (CCR) ≥ 50 ml/min (Anwendung der standardmäßigen Cockcroft-Gault-Formel); 3) Der Gerinnungsfunktionstest muss die folgenden Standards erfüllen: International normalisiertes Verhältnis (INR) ≤ 1,5 × ULN (keine gerinnungshemmende Therapie erhalten haben); 4) Die Schilddrüsenfunktionsuntersuchung muss die folgenden Standards erfüllen: Schilddrüsen-stimulierendes Hormon (TSH) ≤ ULN; wenn anormal, sollten T3- und T4-Spiegel untersucht werden, und T3- ​​und T4-Spiegel sind normal.

5) Farbdoppler-Ultraschallbeurteilung des Herzens: Linksventrikuläre Ejektionsfraktion (LVEF) ≥50 %.

6. Patientinnen im gebärfähigen Alter sollten der Anwendung von Verhütungsmaßnahmen (z. B. Intrauterinpessare, Kontrazeptiva oder Kondome) während des Studienzeitraums und innerhalb von 6 Monaten nach Studienende zustimmen; Serum-Schwangerschaftstest innerhalb von 7 Tagen vor Studieneintritt Negativ und muss ein nicht stillendes Subjekt sein; männliche Patienten sollten zustimmen, Vermeidungsmaßnahmen während des Studienzeitraums und innerhalb von 6 Monaten nach dem Ende des Studienzeitraums zu ergreifen;

7. Patienten, die in die zweite Phase aufgenommen werden, müssen pathologisch bestätigt werden, um in Kohorte 1, Kohorte 2 oder Kohorte 3 aufgenommen zu werden.

Ausschlusskriterien:

1. Kombinierte Erkrankungen und Anamnese:

1. andere bösartige Tumore innerhalb von 3 Jahren vor der ersten Medikation haben oder derzeit an anderen bösartigen Tumoren leiden Die folgenden zwei Situationen können in die Gruppe aufgenommen werden: andere bösartige Tumore, die durch eine einzige Operation behandelt werden, um 5 aufeinanderfolgende Jahre krankheitsfreies Überleben (DFS );
2. Viele Faktoren, die orale Medikamente beeinflussen (wie Dysphagie, chronischer Durchfall und Darmverschluss usw.)
3. Unzuverlässige toxische Reaktionen höher als Stufe 1 der Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE) v5.0, verursacht durch eine vorherige Behandlung, ausgenommen Haarausfall;
4. Erhaltene größere chirurgische Behandlung oder offensichtliche traumatische Verletzung innerhalb von 28 Tagen vor der ersten Medikation;
5. Langfristige nicht geheilte Wunden oder Frakturen, die durch eine Operation oder ein Trauma verursacht wurden;
6. Arterielle/venöse Thrombosen traten innerhalb von 6 Monaten vor der ersten Medikation auf, wie z. B. zerebrovaskuläre Insult (einschließlich vorübergehender ischämischer Attacke, Hirnblutung, Hirninfarkt), tiefe Venenthrombose und Lungenembolie;
7. Haben Sie eine Vorgeschichte von Psychopharmakamissbrauch und können nicht aufhören oder haben psychische Störungen
8. Es gibt Risikofaktoren für eine Verlängerung des korrigierten QT-Intervalls (QTc), wie z. B. nicht korrigierbare Hypokaliämie, erbliches Long-QT-Syndrom oder die Einnahme von Arzneimitteln, die das QTc-Intervall verlängern (hauptsächlich Antiarrhythmika der Klassen Ia, Ic und III) ；
9. Eine zurückliegende oder bestehende retinale Venenstenose, Netzhautablösung, zentraler retinaler Venenverschluss, Glaukom, Katarakt 1. Grades, krankheitsbedingte verwandte Symptome gelten nicht als Ausschlusskriterien;
10. Interstitielle Pneumonie, einschließlich klinisch signifikanter Strahlenpneumonie;

11. Patienten mit schweren und/oder unkontrollierbaren Erkrankungen, einschließlich:

    1. Unbefriedigende Blutdruckkontrolle (systolischer Blutdruck ≥150 mmHg oder diastolischer Blutdruck ≥100 mmHg);
    2. Leiden an Myokardischämie oder Myokardinfarkt Grad ≥ 2, Arrhythmie (einschließlich männlicher QTc ≥ 450 ms (männlich), QTc ≥ 470 ms (weiblich)) und dekompensierter Herzinsuffizienz Grad ≥ 2 (Klassifikation der New York Heart Association (NYHA), Anhang 2). );
    3. Aktive oder unkontrollierte schwere Infektion (Infektion ≥ CTCAE v5.0 Grad 2);
    4. Aktive Hepatitis: Hepatitis-B-Referenz: Hepatitis-B-Oberflächenantigen (HBsAg) ist positiv, und der DNA-Testwert des Hepatitis-B-Virus (HBV-DNA) überschreitet die obere Grenze des Normalwerts; Hepatitis-C-Referenz: HCV-Antikörper ist positiv und der Testwert des HCV-Virustiters überschreitet die obere Grenze des Normalwerts; Hinweis: Diejenigen, die die Kriterien für die Aufnahme erfüllen, Hepatitis-B-Oberflächenantigen-positive oder Core-Antikörper-positive Patienten und Hepatitis-C-Patienten müssen die antivirale Therapie fortsetzen, um eine Virusaktivierung zu verhindern;
    5. Nierenversagen, das eine Hämodialyse oder Peritonealdialyse erfordert;
    6. Eine Vorgeschichte von Immunschwäche, einschließlich HIV-positiver oder anderer erworbener oder angeborener Immunschwächekrankheiten, oder eine Vorgeschichte von Organtransplantationen;
    7. Schlechte Diabeteskontrolle (Nüchtern-Blutzucker (FBG) > 10 mmol/L);
    8. Urinroutinen deuten darauf hin, dass Urinprotein ≥++ ist, und die Proteinquantifizierung im 24-Stunden-Urin wird mit >1,0 g bestätigt;

    9. Diejenigen, die an Epilepsie leiden und eine Behandlung benötigen;

       2. Tumorbedingte Symptome und Behandlung:

1) innerhalb von 4 Wochen vor der ersten Medikation eine Operation, Chemotherapie, Strahlentherapie oder andere Krebstherapien erhalten haben (die Auswaschphase wird ab dem Ende der letzten Behandlung berechnet); 2) NMPA-zugelassene chinesische Patentmedikamente mit Antitumor-Indikationen erhalten haben (einschließlich zusammengesetzter Cantharidin-Kapseln, Kangai-Injektionen, Kanglaite-Kapseln/Injektionen, Aidi-Injektionen, Brucea javanica-Öl-Injektionen). /Kapseln, Xiaoaiping-Tabletten/Injektionen, Huachansu-Kapseln usw.) Behandlung;

3. Forschungs- und behandlungsbezogen:

1. Patienten, die zuvor eine der folgenden Behandlungen erhalten haben:

   1. Patienten, die innerhalb von 3 Monaten vor der Aufnahme eine medikamentöse NF1-Behandlung erhalten haben und deren Nebenwirkungen sich noch nicht auf unter Grad 1 erholt haben (mit Ausnahme von Haarausfall). Hinweis: Patienten, die eine medikamentöse NF1-Behandlung erhalten, müssen sich von der akuten Toxizität der aktuellen NF1-Behandlung auf weniger als oder gleich Grad 1 (siehe CTCAE v5.0) erholen, bevor sie an dieser Studie teilnehmen;
   2. Patienten, die Tipifarnib, Pirfenidon, Peg-Interferon, Sorafenib oder einen anderen Vascular Endothelial Growth Factor Receptor (VEGFR)-Inhibitor oder biologische Behandlungen innerhalb von 14 Tagen vor der Behandlung mit dem Studienmedikament erhielten;
   3. Erhalten starker CYP3A4-Inhibitoren (Amprenavir, Atazanavir, Boceprevir, Clarithromycin, Cornivatan, Delavirdin, Diltiazem, Erythromycin) innerhalb von 14 Tagen vor Erhalt der Studienmedikation, Fursanavir, Indinavir, Itraconazol, Ketoconazol, Lopinavir, Mibefradil, Miconazol, Nefazodon, Nefinavir, Posaconazol e, Ritonavir, Saquinavir, Tilarrevir, Telithromycin, Verapamil, Voriconazol usw.) oder starke Induktoren (Carbamazepin, Felbamat, Nevirapin, Phenobarbital, Phenytoin, Patienten mit Primidon, Rifabutin, Rifampicin, Rifapentin usw.), außer zur äußerlichen Anwendung auf der Haut ;
2. Kann keine Kernspinresonanztomographie (MRT)-Untersuchung durchführen und/oder es gibt Kontraindikationen für eine MRT-Untersuchung, wie z. B. Prothesen, Orthesen oder Kieferorthopädie, die die Volumenanalyse der Ziel-Plexiformen Neurofibrome (PN) im MRT beeinträchtigen;
3. Patienten, die täglich mehr als die empfohlene Dosis Vitamin E einnehmen müssen;

4. Teilnahme innerhalb von 4 Wochen vor der ersten Medikation und Verwendung anderer Antitumor-Medikamente für klinische Studien oder solche, die 5 Halbwertszeiten nicht überschritten haben;

5. Nach Einschätzung des Prüfers gibt es Situationen, die die Sicherheit der Patienten ernsthaft gefährden oder den Abschluss der Forschung durch die Patienten beeinträchtigen.