Un ensayo clínico para evaluar la tolerabilidad y la farmacocinética de TQ-B3234 en pacientes con neurofibromatosis tipo I

Criterios de inclusión:

1. Los pacientes se unen voluntariamente al estudio, firman el formulario de consentimiento informado;
2. Edad: [18~75] años (al firmar el consentimiento informado); Estado de rendimiento del grupo oncológico cooperativo del Este (ECOG PS) puntuación: ≤2 puntos; se espera que los pacientes con tumores malignos de la vaina de los nervios periféricos (MPNST) sobrevivan ≥12 semanas;
3. Pacientes con NF1 (incluidos los pacientes con tumor maligno de la vaina del nervio periférico (MPNST)) que el investigador juzga como resección quirúrgica incompleta, requieren tratamiento sistémico y tienen lesiones medibles;

Nota: Los criterios de diagnóstico de NF1 cumplen al menos uno de los siguientes:

1. Confirmación del examen genético: prueba positiva para mutación de la línea germinal de NF1 en un laboratorio certificado por CLIA (la mutación positiva de la línea germinal de NF1 debe ser confirmada por el laboratorio central de este proyecto, o un informe de prueba de mutación de NF1 emitido por un laboratorio certificado por CLIA;

2. Confirmación del examen clínico y de imágenes: según los criterios de consenso de los Institutos Nacionales de Salud (NIH) clínicos, se cumplen al menos dos de los siguientes siete criterios de diagnóstico de NF1:

   1. Seis o más máculas café con leche (≥ 0,5 cm en pacientes prepúberes o ≥ 1,5 cm en pacientes pospúberes)
   2. Pecas en la axila o la ingle
   3. ≥2 neurofibromas de cualquier tipo o ≥1 neurofibromas plexiformes
   4. Glioma óptico
   5. Dos o más nódulos de Lisch
   6. Una lesión ósea distintiva (displasia del hueso esfenoides o displasia o adelgazamiento de la corteza de los huesos largos)

   7. Un familiar de primer grado con NF1

      4. Confirmado por medición directa o de acuerdo con el estándar 1.1 de los Criterios de Evaluación de Respuesta en Tumores Sólidos (RECIST) de que hay al menos una lesión evaluable;

      5. Los órganos principales funcionan bien y cumplen con los siguientes estándares:

1) Estándar de examen de sangre de rutina (sin transfusión de sangre ni medicamentos con factor estimulante hematopoyético utilizados para la corrección dentro de los 7 días anteriores al examen):

1. Conteo de glóbulos blancos (WBC) ≥3.5×109/L
2. Hemoglobina (HGB) ≥90 g/L;
3. El valor absoluto de neutrófilos (NEUT) ≥ 1,5×109/L;
4. Recuento de plaquetas (PLT) ≥ 100×109/L. 2) La inspección bioquímica deberá cumplir con los siguientes estándares:

a. Albúmina (ALB) ≥35g/L; b. Bilirrubina total (TBIL) ≤ 1,5 veces el límite superior de la normalidad (LSN), y los pacientes con síndrome de Gilbert tienen ≤ 2,5 veces el límite superior de la normalidad (LSN); C. Transferasa basada en alanina (ALT) y transferasa basada en aspartato (AST) ≤2,5 × LSN; d. Creatinina sérica (CR) ≤ 1,5 × LSN o aclaramiento de creatinina (CCR) ≥ 50 ml/min (aplicación de la fórmula estándar de Cockcroft-Gault); 3) La prueba de la función de coagulación deberá cumplir con los siguientes estándares: Relación normalizada internacional (INR) ≤1.5 × ULN (no han recibido terapia anticoagulante); 4) El examen de la función tiroidea debe cumplir con los siguientes estándares: hormona estimulante de la tiroides (TSH) ≤ LSN; si es anormal, se deben examinar los niveles de T3 y T4, y los niveles de T3 y T4 son normales.

5) Evaluación ecográfica doppler color del corazón: fracción de eyección del ventrículo izquierdo (FEVI) ≥50%.

6. Las pacientes en edad fértil deben aceptar usar medidas anticonceptivas (como dispositivos intrauterinos, anticonceptivos o preservativos) durante el período de estudio y dentro de los 6 meses posteriores a la finalización del estudio; prueba de embarazo en suero dentro de los 7 días anteriores al ingreso al estudio Negativo, y debe ser un sujeto no lactante; los pacientes varones deben aceptar adoptar medidas de evitación durante el período de estudio y dentro de los 6 meses posteriores al final del período de estudio;

7. Los pacientes incluidos en la segunda etapa deben ser confirmados patológicamente para estar incluidos en la cohorte 1, la cohorte 2 o la cohorte 3.

Criterio de exclusión:

1. Enfermedades combinadas e historial médico:

1. Tiene otros tumores malignos dentro de los 3 años anteriores a la primera medicación o padece actualmente otras neoplasias malignas Las siguientes dos situaciones pueden incluirse en el grupo: otros tumores malignos tratados con una sola operación, para lograr 5 años consecutivos de supervivencia libre de enfermedad (DFS );
2. Muchos factores que afectan a los medicamentos orales (como disfagia, diarrea crónica y obstrucción intestinal, etc.)
3. Reacciones tóxicas poco fiables superiores a los Criterios de Terminología Común para Eventos Adversos (CTCAE) v5.0 nivel 1 causadas por cualquier tratamiento previo, excluyendo la pérdida de cabello;
4. Recibió tratamiento quirúrgico mayor o lesión traumática obvia dentro de los 28 días antes del primer medicamento;
5. Heridas o fracturas no curadas a largo plazo causadas por cirugía o trauma;
6. Ocurrió trombosis arterial/venosa dentro de los 6 meses anteriores a la primera medicación, como accidente cerebrovascular (incluyendo ataque isquémico temporal, hemorragia cerebral, infarto cerebral), trombosis venosa profunda y embolia pulmonar;
7. Tiene antecedentes de abuso de drogas psicotrópicas y no puede dejarlas o tiene trastornos mentales
8. Existen factores de riesgo para prolongar el intervalo QT corregido (QTc), como la hipopotasemia no corregible, el síndrome de QT largo hereditario o tomar medicamentos que prolongan el intervalo QTc (principalmente medicamentos antiarrítmicos de clase Ia, Ic y III) ；
9. La estenosis de la vena retiniana anterior o actual, el desprendimiento de retina, la oclusión de la vena central de la retina, el glaucoma, la catarata de grado 1, los síntomas relacionados causados ​​por la enfermedad no se consideran criterios de exclusión;
10. Neumonía intersticial, incluida la neumonía por radiación clínicamente significativa;

11. Pacientes con cualquier enfermedad grave y/o incontrolable, incluyendo:

    1. Control insatisfactorio de la presión arterial (presión arterial sistólica ≥150 mmHg o presión arterial diastólica ≥100 mmHg);
    2. Padecer isquemia miocárdica de grado ≥2 o infarto de miocardio, arritmia (incluido QTc masculino ≥450 ms (hombre), QTc ≥470 ms (mujer)) e insuficiencia cardíaca congestiva de grado ≥2 (clasificación de la New York Heart Association (NYHA), apéndice 2 );
    3. Infección grave activa o no controlada (infección ≥CTCAE v5.0 Grado 2);
    4. Hepatitis activa: referencia de hepatitis B: el antígeno de superficie de la hepatitis b (HBsAg) es positivo, y el valor de la prueba del ADN del virus de la hepatitis B (ADN del VHB) supera el límite superior normal; referencia de hepatitis C: el anticuerpo contra el VHC es positivo y el valor de la prueba del título del virus del VHC supera el límite superior de lo normal; Nota: Aquellos que cumplan con los criterios de ingreso, los pacientes con antígeno de superficie positivo o anticuerpos centrales positivos para hepatitis B y los pacientes con hepatitis C deben continuar con la terapia antiviral para prevenir la activación del virus;
    5. Insuficiencia renal que requiere hemodiálisis o diálisis peritoneal;
    6. Antecedentes de inmunodeficiencia, incluyendo VIH positivo u otras enfermedades de inmunodeficiencia adquiridas o congénitas, o antecedentes de trasplante de órganos;
    7. Mal control de la diabetes (glucemia en ayunas (FBG) > 10 mmol/L);
    8. Las rutinas de orina sugieren que la proteína en la orina es ≥++, y se confirma que la cuantificación de la proteína en la orina de 24 horas es >1,0 g;

    9. Aquellos que sufren de epilepsia y necesitan tratamiento;

       2. Síntomas y tratamiento relacionados con el tumor:

1) Haber recibido cirugía, quimioterapia, radioterapia u otras terapias contra el cáncer dentro de las 4 semanas anteriores al primer medicamento (el período de lavado se calculará desde el final del último tratamiento); 2) Haber recibido medicamentos de patente china aprobados por la NMPA con indicaciones antitumorales (incluidas las cápsulas de cantaridina compuesta, las inyecciones de Kangai, las cápsulas/inyecciones de Kanglaite, las inyecciones de Aidi, las inyecciones de aceite de Brucea javanica). /Cápsulas, Tabletas Xiaoaiping/Inyecciones, Cápsulas Huachansu, etc.) tratamiento;

3. Relacionados con la investigación y el tratamiento:

1. Pacientes que hayan recibido previamente uno de los siguientes tratamientos:

   1. Pacientes que hayan recibido tratamiento farmacológico para la NF1 dentro de los 3 meses anteriores a la inscripción, y los efectos secundarios relacionados aún no se hayan recuperado por debajo del grado 1 (excepto la pérdida de cabello). Nota: Los pacientes que están recibiendo tratamiento farmacológico para la NF1 deben recuperarse de la toxicidad aguda del tratamiento actual para la NF1 a un grado igual o inferior a 1 (consulte CTCAE v5.0) antes de ingresar a este estudio;
   2. Pacientes que recibieron tipifarnib, pirfenidona, peg-interferón, sorafenib u otro inhibidor del receptor del factor de crecimiento endotelial vascular (VEGFR) o tratamientos biológicos dentro de los 14 días antes de recibir el tratamiento con el fármaco del estudio;
   3. Recibir inhibidores potentes de CYP3A4 (amprenavir, atazanavir, boceprevir, claritromicina, cornivatán, delavirdina, diltiazem, eritromicina) dentro de los 14 días antes de recibir el tratamiento con el fármaco del estudio, fursanavir, indinavir, itraconazol, ketoconazol, lopinavir, mibefradil, miconazol, nefazodona, nefinavir, posaconazol, Ritonavir, saquinavir, tilarrevir, telitromicina, verapamilo, voriconazol, etc.) o inductores potentes (carbamazepina, felbamato, nevirapina, fenobarbital, fenitoína, primidona, rifabutina, rifampicina, rifapentina, etc.), excepto para uso externo sobre la piel ;
2. No se puede realizar un examen de imágenes por resonancia magnética nuclear (IRM) y/o hay contraindicaciones para el examen de IRM, como prótesis, aparatos ortopédicos u ortodoncia, que interferirán con el análisis de volumen de los neurofibromas plexiformes (PN) objetivo en la IRM;
3. Pacientes que necesitan tomar más de la dosis recomendada de vitamina E diariamente;

4. Participó dentro de las 4 semanas anteriores al primer medicamento y usó otros medicamentos antitumorales en ensayos clínicos o aquellos que no hayan excedido las 5 vidas medias del medicamento;

5. A juicio del investigador, existen situaciones que ponen en grave peligro la seguridad de los pacientes o afectan la realización de la investigación por parte de los pacientes.