Badanie kliniczne mające na celu ocenę tolerancji i farmakokinetyki TQ-B3234 u pacjentów z nerwiakowłókniakowatością typu I

Kryteria przyjęcia:

1. Pacjenci dobrowolnie przyłączają się do badania, Podpisują formularz świadomej zgody;
2. Wiek: [18~75] lat (w momencie podpisania świadomej zgody); Wschodnia kooperacyjna grupa onkologiczna Wynik Status (ECOG PS ) wynik: ≤2 punkty; oczekuje się, że pacjenci ze złośliwymi guzami osłonek nerwów obwodowych (MPNST) przeżyją ≥12 tygodni;
3. pacjentów z NF1 (w tym pacjentów ze złośliwym guzem osłonek nerwów obwodowych (MPNST)), u których badacz ocenił, że nie dokonali całkowitej resekcji chirurgicznej, wymagają leczenia ogólnoustrojowego i mają mierzalne zmiany;

Uwaga: kryteria diagnostyczne NF1 spełniają co najmniej jedno z następujących kryteriów:

1. Potwierdzenie badania genetycznego: pozytywny wynik testu na obecność mutacji germinalnej NF1 w laboratorium certyfikowanym przez CLIA (pozytywna mutacja germinalna NF1 musi zostać potwierdzona przez laboratorium centralne tego projektu lub raport z testu mutacji NF1 wydany przez laboratorium certyfikowane przez CLIA;

2. Potwierdzenie badania klinicznego i obrazowego: Zgodnie z klinicznymi kryteriami konsensusu National Institutes of Health (NIH) spełnione są co najmniej dwa z następujących siedmiu kryteriów diagnostycznych NF1:

   1. Sześć lub więcej plam typu cafe-au-lait (≥0,5 cm u pacjentów przed okresem dojrzewania lub ≥1,5 cm u pacjentów po okresie dojrzewania)
   2. Piegi w pachach lub pachwinach
   3. ≥2 nerwiakowłókniaki dowolnego typu lub ≥1 nerwiakowłókniaki splotowate
   4. glejaka nerwu wzrokowego
   5. Dwa lub więcej guzków Lischa
   6. Charakterystyczna zmiana kostna (dysplazja kości klinowej lub dysplazja lub ścieńczenie kory kości długich)

   7. Krewny pierwszego stopnia z NF1

      4. Potwierdzone przez bezpośredni pomiar lub zgodnie ze standardem Response Evaluation Criteria in Solid Tumours (RECIST) 1.1, że istnieje co najmniej jedna możliwa do oceny zmiana;

      5. Główne narządy funkcjonują prawidłowo i spełniają następujące normy:

1) Standard badania krwi (bez transfuzji krwi i bez podawania czynników hematopoetycznych stosowanych do korekty w ciągu 7 dni przed badaniem):

1. Liczba białych krwinek (WBC) ≥3,5×109/l
2. Hemoglobina (HGB) ≥90 g/L;
3. Wartość bezwzględna neutrofili (NEUT) ≥ 1,5×109/L;
4. Liczba płytek krwi (PLT) ≥ 100×109/l. 2) Kontrola biochemiczna powinna spełniać następujące normy:

A. Albumina (ALB) ≥35g/L; B. bilirubina całkowita (TBIL) ≤ 1,5-krotność górnej granicy normy (GGN), a u pacjentów z zespołem Gilberta ≤ 2,5-krotność górnej granicy normy (GGN); C. Transferaza alaninowa (ALT) i transferaza asparaginianowa (AST) ≤2,5 × GGN; D. Stężenie kreatyniny (CR) w surowicy ≤1,5×GGN lub klirens kreatyniny (CCR) ≥50 ml/min (zastosowanie standardowego wzoru Cockcrofta-Gaulta); 3) Test funkcji krzepnięcia powinien spełniać następujące normy: Międzynarodowy współczynnik znormalizowany (INR)≤1,5×ULN (nie otrzymały leczenia przeciwzakrzepowego); 4) Badanie czynności tarczycy musi spełniać następujące normy: hormon tyreotropowy (TSH)≤ULN; jeśli jest nieprawidłowy, należy zbadać poziomy T3 i T4, a poziomy T3 i T4 są prawidłowe.

5) Ocena ultrasonograficzna dopplera serca: frakcja wyrzutowa lewej komory (LVEF) ≥50%.

6. Pacjentki w wieku rozrodczym powinny wyrazić zgodę na stosowanie środków antykoncepcyjnych (takich jak wkładki wewnątrzmaciczne, środki antykoncepcyjne lub prezerwatywy) w okresie badania iw ciągu 6 miesięcy po zakończeniu badania; test ciążowy z surowicy w ciągu 7 dni przed włączeniem do badania Negatywny i musi być osobą niekarmiącą; pacjenci płci męskiej powinni wyrazić zgodę na podjęcie środków zapobiegawczych w okresie badania iw ciągu 6 miesięcy po zakończeniu okresu badania;

7. Pacjenci włączeni do drugiego etapu muszą mieć potwierdzone patologicznie zakwalifikowanie do kohorty 1, kohorty 2 lub kohorty 3.

Kryteria wyłączenia:

1. Choroby połączone i historia medyczna:

1. Mieć inne nowotwory złośliwe w ciągu 3 lat przed pierwszym lekiem lub obecnie chorować na inne nowotwory Do grupy można zaliczyć następujące dwie sytuacje: inne nowotwory złośliwe leczone jedną operacją w celu osiągnięcia 5 kolejnych lat przeżycia wolnego od choroby (DFS );
2. Wiele czynników wpływających na przyjmowanie leków doustnych (takich jak dysfagia, przewlekła biegunka i niedrożność jelit itp.)
3. Niewiarygodne reakcje toksyczne wyższe niż Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE) poziom 1 5.0, spowodowane jakimkolwiek wcześniejszym leczeniem, z wyłączeniem wypadania włosów;
4. Otrzymał poważne leczenie chirurgiczne lub oczywiste urazy w ciągu 28 dni przed pierwszym lekiem;
5. Długotrwałe niezagojone rany lub złamania spowodowane operacją lub urazem;
6. Zakrzepica tętnicza/żylna wystąpiła w ciągu 6 miesięcy przed pierwszym lekiem, taka jak incydent naczyniowo-mózgowy (w tym przejściowy atak niedokrwienny, krwotok mózgowy, zawał mózgu), zakrzepica żył głębokich i zatorowość płucna;
7. Mają historię nadużywania leków psychotropowych i nie mogą rzucić palenia lub mają zaburzenia psychiczne
8. Istnieją czynniki ryzyka wydłużenia skorygowanego odstępu QT (QTc), takie jak nieuleczalna hipokaliemia, dziedziczny zespół długiego QT lub przyjmowanie leków wydłużających odstęp QTc (głównie leki antyarytmiczne klasy Ia, Ic i III);
9. Przeszłe lub obecne zwężenie żyły siatkówki, odwarstwienie siatkówki, niedrożność żyły centralnej siatkówki, jaskra, zaćma 1. stopnia, powiązane objawy spowodowane chorobą nie są uważane za kryteria wykluczenia;
10. Śródmiąższowe zapalenie płuc, w tym klinicznie istotne popromienne zapalenie płuc;

11. Pacjenci z jakąkolwiek ciężką i/lub niekontrolowaną chorobą, w tym:

    1. Niezadowalająca kontrola ciśnienia krwi (ciśnienie skurczowe ≥150 mmHg lub ciśnienie rozkurczowe ≥100 mmHg);
    2. Cierpiący na niedokrwienie mięśnia sercowego lub zawał mięśnia sercowego stopnia ≥2, arytmię (w tym odstęp QTc u mężczyzn ≥450 ms (mężczyźni), odstęp QTc ≥470 ms (u kobiet)) i zastoinową niewydolność serca stopnia ≥2 (klasyfikacja New York Heart Association (NYHA), załącznik 2) );
    3. Aktywne lub niekontrolowane ciężkie zakażenie (zakażenie stopnia 2 ≥CTCAE v5.0);
    4. Aktywne zapalenie wątroby: odniesienie do zapalenia wątroby typu B: antygen powierzchniowy wirusa zapalenia wątroby typu b (HBsAg) jest dodatni, a wartość testu DNA wirusa zapalenia wątroby typu B (HBV DNA) przekracza górną granicę normy; referencyjne wirusowe zapalenie wątroby typu C: przeciwciała HCV są dodatnie, a wartość testu miana wirusa HCV przekracza górną granicę normy; Uwaga: Pacjenci spełniający kryteria włączenia, pacjenci z dodatnim wynikiem badania na obecność antygenu powierzchniowego lub rdzenia wirusa zapalenia wątroby typu B oraz pacjenci z wirusowym zapaleniem wątroby typu C muszą kontynuować terapię przeciwwirusową, aby zapobiec aktywacji wirusa;
    5. Niewydolność nerek wymagająca hemodializy lub dializy otrzewnowej;
    6. Historia niedoboru odporności, w tym wirusa HIV lub innych nabytych lub wrodzonych chorób niedoboru odporności lub historia przeszczepu narządu;
    7. Zła kontrola cukrzycy (stężenie glukozy we krwi na czczo (FBG) > 10 mmol/L);
    8. Rutyny moczu sugerują, że białko w moczu wynosi ≥++, a 24-godzinna ocena ilościowa białka w moczu została potwierdzona jako >1,0 g;

    9. Ci, którzy cierpią na epilepsję i potrzebują leczenia;

       2. Objawy i leczenie związane z nowotworem:

1) Przeszedł operację, chemioterapię, radioterapię lub inne terapie przeciwnowotworowe w ciągu 4 tygodni przed pierwszym lekiem (okres wymywania będzie liczony od zakończenia ostatniego leczenia); 2) Otrzymali zatwierdzone przez NMPA chińskie leki patentowe ze wskazaniami przeciwnowotworowymi (w tym złożone kapsułki kantarydyny, zastrzyki Kangai, kapsułki/zastrzyki Kanglaite, zastrzyki Aidi, zastrzyki z oleju Brucea javanica). /kapsułki, tabletki Xiaoaiping/zastrzyki, kapsułki Huachansu itp.) leczenie;

3. Związane z badaniami i leczeniem:

1. Pacjenci, którzy wcześniej otrzymali jeden z następujących zabiegów:

   1. Pacjenci, którzy otrzymali leczenie lekiem NF1 w ciągu 3 miesięcy przed włączeniem do badania, a związane z tym działania niepożądane nie zmniejszyły się jeszcze do stopnia poniżej 1. (z wyjątkiem wypadania włosów). Uwaga: Pacjenci otrzymujący leczenie lekiem NF1 muszą wyleczyć się z ostrej toksyczności obecnego leczenia NF1 do stopnia mniejszego lub równego 1 (patrz CTCAE v5.0) przed włączeniem do tego badania;
   2. Pacjenci Otrzymywali tipifarnib, pirfenidon, peg-interferon, sorafenib lub inny inhibitor receptora czynnika wzrostu śródbłonka naczyniowego (VEGFR) lub leczenie biologiczne w ciągu 14 dni przed rozpoczęciem leczenia badanym lekiem;
   3. Przyjmowanie silnych inhibitorów CYP3A4 (amprenawir, atazanawir, boceprewir, klarytromycyna, korniwatan, delawirdyna, diltiazem, erytromycyna) w ciągu 14 dni przed rozpoczęciem leczenia badanym lekiem, fursanawir, indynawir, itrakonazol, ketokonazol, lopinawir, mibefradil, mikonazol, nefazodon, nefinawir, pozakonazol , Rytonawir, sakwinawir, tilarrewir, telitromycyna, werapamil, worykonazol itp.) lub silne induktory (karbamazepina, felbamat, newirapina, fenobarbital, fenytoina). ;
2. Niemożność wykonania badania MRI (Nuclear Magnetic Resonance Imaging) i/lub istnieją przeciwwskazania do badania MRI, takie jak proteza, orteza lub ortodoncja, które zakłócą analizę objętości docelowych nerwiakowłókniaków splotowatych (PN) w MRI;
3. Pacjenci, którzy muszą codziennie przyjmować więcej niż zalecana dawka witaminy E;

4. Uczestniczyli w ciągu 4 tygodni przed pierwszym lekiem i stosowali inne leki przeciwnowotworowe w badaniach klinicznych lub takie, które nie przekroczyły 5 okresów półtrwania leków;

5. W ocenie badacza zachodzą sytuacje, które poważnie zagrażają bezpieczeństwu pacjentów lub wpływają na ukończenie badania przez pacjentów.