Uno studio clinico per valutare la tollerabilità e la farmacocinetica di TQ-B3234 in pazienti con neurofibromatosi di tipo I

Criterio di inclusione:

1. I pazienti aderiscono volontariamente allo studio, firmano il modulo di consenso informato;
2. Età: [18~75] anni (quando si firma il consenso informato); Stato delle prestazioni del gruppo di oncologia cooperativa orientale (ECOG PS): ≤2 punti; si prevede che i pazienti con tumori maligni della guaina dei nervi periferici (MPNST) sopravvivano ≥12 settimane;
3. Pazienti NF1 (compresi i pazienti con tumore maligno della guaina del nervo periferico (MPNST)) che sono giudicati dallo sperimentatore come resezione chirurgica incompleta, richiedono un trattamento sistemico e hanno lesioni misurabili;

Nota: i criteri diagnostici NF1 soddisfano almeno uno dei seguenti:

1. Conferma dell'esame genetico: test positivo per la mutazione della linea germinale NF1 in un laboratorio certificato CLIA (la mutazione positiva della linea germinale NF1 deve essere confermata dal laboratorio centrale di questo progetto o un rapporto sul test della mutazione NF1 emesso da un laboratorio certificato CLIA);

2. Conferma dell'esame clinico e di imaging: secondo i criteri di consenso clinici del National Institutes of Health (NIH), sono soddisfatti almeno due dei seguenti sette criteri diagnostici NF1:

   1. Sei o più macule caffè-latte (≥0,5 cm in pazienti prepuberali o ≥1,5 cm in pazienti post puberali)
   2. Lentiggini all'ascella o all'inguine
   3. ≥2 neurofibromi di qualsiasi tipo o ≥1 neurofibromi plessiformi
   4. Glioma ottico
   5. Due o più noduli di Lisch
   6. Una lesione ossea distintiva (displasia dell'osso sfenoide o displasia o assottigliamento della corteccia ossea lunga)

   7. Un parente di primo grado con NF1

      4. Confermato mediante misurazione diretta o secondo lo standard Respons Evaluation Criteria in Solid Tumors (RECIST) 1.1 che esiste almeno una lesione valutabile;

      5. Gli organi principali funzionano bene e soddisfano i seguenti standard:

1) Esame standard del sangue di routine (nessuna trasfusione di sangue e nessun fattore stimolante ematopoietico utilizzato per la correzione entro 7 giorni prima dell'esame):

1. Conta dei globuli bianchi (WBC) ≥3,5×109/L
2. Emoglobina (HGB) ≥90 g/L;
3. Il valore assoluto dei neutrofili (NEUT) ≥ 1,5×109/L;
4. Conta piastrinica (PLT) ≥ 100×109/L. 2) L'ispezione biochimica deve soddisfare i seguenti standard:

UN. Albumina (ALB) ≥35g/L; B. Bilirubina totale (TBIL) ≤ 1,5 volte il limite superiore della norma (ULN) e i pazienti con sindrome di Gilbert sono ≤ 2,5 volte il limite superiore della norma (ULN); C. Transferasi a base di alanina (ALT) e transferasi a base di aspartato (AST) ≤2,5×ULN; D. Creatinina sierica (CR) ≤1,5×ULN o clearance della creatinina (CCR) ≥50 ml/min (applicazione della formula standard di Cockcroft-Gault); 3) Il test di funzionalità della coagulazione deve soddisfare i seguenti standard: Rapporto normalizzato internazionale (INR)≤1,5×ULN (non hanno ricevuto terapia anticoagulante); 4) L'esame della funzionalità tiroidea deve soddisfare i seguenti standard: Ormone stimolante la tiroide (TSH)≤ULN; se anormali, i livelli di T3 e T4 devono essere esaminati e i livelli di T3 e T4 sono normali.

5) Valutazione ecografica color Doppler del cuore: frazione di eiezione ventricolare sinistra (LVEF) ≥50%.

6. Le pazienti di sesso femminile in età fertile devono accettare di utilizzare misure contraccettive (come dispositivi intrauterini, contraccettivi o profilattici) durante il periodo dello studio ed entro 6 mesi dalla fine dello studio; test di gravidanza su siero entro 7 giorni prima dell'ingresso nello studio Negativo e deve essere un soggetto non in allattamento; i pazienti di sesso maschile devono accettare di adottare misure di evitamento durante il periodo di studio ed entro 6 mesi dalla fine del periodo di studio;

7. I pazienti arruolati nella seconda fase devono essere patologicamente confermati per essere arruolati nella coorte 1, coorte 2 o coorte 3.

Criteri di esclusione:

1. Malattie combinate e anamnesi:

1. Avere altri tumori maligni entro 3 anni prima del primo trattamento o è attualmente affetto da altri tumori maligni Le seguenti due situazioni possono essere incluse nel gruppo: altri tumori maligni trattati con un unico intervento, per raggiungere 5 anni consecutivi di sopravvivenza libera da malattia (DFS );
2. Molti fattori che influenzano i farmaci orali (come disfagia, diarrea cronica e ostruzione intestinale, ecc.)
3. Reazioni tossiche inaffidabili superiori ai Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE) v5.0 livello 1 causate da qualsiasi trattamento precedente, esclusa la caduta dei capelli;
4. Ha ricevuto un trattamento chirurgico importante o una lesione traumatica evidente entro 28 giorni prima del primo trattamento;
5. Ferite o fratture non cicatrizzate a lungo termine causate da interventi chirurgici o traumi;
6. La trombosi arteriosa/venosa si è verificata entro 6 mesi prima del primo trattamento, come accidente cerebrovascolare (incluso attacco ischemico temporaneo, emorragia cerebrale, infarto cerebrale), trombosi venosa profonda ed embolia polmonare;
7. Avere una storia di abuso di droghe psicotrope e non poter smettere o avere disturbi mentali
8. Esistono fattori di rischio per il prolungamento dell'intervallo QT corretto (QTc), come l'ipokaliemia non correggibile, la sindrome ereditaria del QT lungo o l'assunzione di farmaci che prolungano l'intervallo QTc (principalmente farmaci antiaritmici di classe Ia, Ic e III) ；
9. Stenosi della vena retinica pregressa o attuale, distacco della retina, occlusione della vena retinica centrale, glaucoma, cataratta di grado 1, sintomi correlati causati dalla malattia non sono considerati criteri di esclusione;
10. Polmonite interstiziale, inclusa polmonite da radiazioni clinicamente significativa;

11. Pazienti con qualsiasi malattia grave e/o incontrollabile, tra cui:

    1. Controllo insoddisfacente della pressione arteriosa (pressione arteriosa sistolica ≥150 mmHg o pressione arteriosa diastolica ≥100 mmHg);
    2. Soffre di ischemia miocardica di grado ≥2 o infarto miocardico, aritmia (inclusi QTc maschile ≥450 ms (maschi), QTc ≥470 ms (femminile)) e insufficienza cardiaca congestizia di grado ≥2 (classificazione della New York Heart Association (NYHA), appendice 2 );
    3. Infezione grave attiva o non controllata (infezione di grado 2 ≥CTCAE v5.0);
    4. Epatite attiva: riferimento epatite B: l'antigene di superficie dell'epatite b (HBsAg) è positivo e il valore del test del DNA del virus dell'epatite B (HBV DNA) supera il limite superiore del normale; riferimento per l'epatite C: l'anticorpo HCV è positivo e il valore del test del titolo del virus HCV supera il limite superiore del normale; Nota: coloro che soddisfano i criteri per l'ingresso, i pazienti positivi all'antigene di superficie dell'epatite B o positivi agli anticorpi centrali e i pazienti con epatite C devono continuare la terapia antivirale per prevenire l'attivazione del virus;
    5. Insufficienza renale che richiede emodialisi o dialisi peritoneale;
    6. Una storia di immunodeficienza, inclusa l'HIV positiva o altre malattie da immunodeficienza acquisita o congenita, o una storia di trapianto di organi;
    7. Scarso controllo del diabete (glicemia a digiuno (FBG)> 10 mmol/L);
    8. La routine delle urine suggerisce che le proteine ​​urinarie siano ≥++ e che la quantificazione delle proteine ​​urinarie delle 24 ore sia confermata essere >1,0 g;

    9. Coloro che soffrono di epilessia e necessitano di cure;

       2. Sintomi e trattamento correlati al tumore:

1) Avere ricevuto un intervento chirurgico, chemioterapia, radioterapia o altre terapie antitumorali entro 4 settimane prima della prima terapia (il periodo di washout sarà calcolato dalla fine dell'ultimo trattamento); 2) Avere ricevuto medicinali brevettati cinesi approvati dall'NMPA con indicazioni antitumorali (incluse capsule di cantaridina composta, iniezioni di Kangai, capsule/iniezioni di Kanglaite, iniezioni di Aidi, iniezioni di olio di Brucea javanica). /Capsule, Xiaoaiping Compresse/Iniezioni, Huachansu Capsule, ecc.) trattamento;

3. Ricerca e trattamento correlati:

1. Pazienti che hanno precedentemente ricevuto uno dei seguenti trattamenti:

   1. Pazienti che hanno ricevuto un trattamento farmacologico NF1 entro 3 mesi prima dell'arruolamento e i relativi effetti collaterali non sono ancora guariti al di sotto del grado 1 (ad eccezione della caduta dei capelli). Nota: i pazienti che stanno ricevendo un trattamento farmacologico NF1 devono riprendersi dalla tossicità acuta dell'attuale trattamento NF1 a un grado inferiore o uguale a 1 (fare riferimento a CTCAE v5.0) prima di entrare in questo studio;
   2. Pazienti che hanno ricevuto tipifarnib, pirfenidone, peg-interferone, sorafenib o altri inibitori del recettore del fattore di crescita dell'endotelio vascolare (VEGFR) o trattamenti biologici entro 14 giorni prima di ricevere il trattamento con il farmaco oggetto dello studio;
   3. Ricezione di forti inibitori del CYP3A4 (amprenavir, atazanavir, boceprevir, claritromicina, cornivatan, delavirdina, diltiazem, eritromicina) entro 14 giorni prima di ricevere il trattamento con il farmaco in studio, Fursanavir, Indinavir, Itraconazolo, Ketoconazolo, Lopinavir, Mibefradil, Miconazolo, Nefazodone, Nefinavir, Posaconazolo, Ritonavir, saquinavir, tilarrevir, telitromicina, verapamil, voriconazolo, ecc.) o forti induttori (carbamazepina, felbamato, nevirapina, fenobarbital, fenitoina, Pazienti con primidone, rifabutina, rifampicina, rifapentina, ecc.), ad eccezione dell'uso esterno sulla pelle ;
2. Impossibile eseguire l'esame di risonanza magnetica nucleare (MRI) e/o ci sono controindicazioni per l'esame MRI, come protesi, plantari o ortodonzia, che interferiranno con l'analisi del volume dei neurofibromi plessiformi bersaglio (PN) su MRI;
3. Pazienti che devono assumere più della dose raccomandata di vitamina E al giorno;

4. Ha partecipato entro 4 settimane prima del primo trattamento e ha utilizzato altri farmaci di sperimentazione clinica antitumorale o quelli che non hanno superato le 5 emivite del farmaco;

5. Secondo il giudizio dell'investigatore, esistono situazioni che mettono seriamente in pericolo l'incolumità dei pazienti o pregiudicano il completamento della ricerca da parte dei pazienti.