Et klinisk forsøg til evaluering af tolerabilitet og farmakokinetik af TQ-B3234 hos patienter med type I neurofibromatose

Inklusionskriterier:

1. Patienter deltager frivilligt i undersøgelsen. Underskriv den informerede samtykkeformular;
2. Alder: [18~75] år gammel (ved underskrivelse af informeret samtykke); Eastern cooperative oncology group performance Status（ECOG PS )score: ≤2 point; patienter med maligne perifere nerveskedetumorer （MPNST） forventes at overleve ≥12 uger;
3. NF1-patienter (inklusive patienter med malign perifer nerveskedetumor (MPNST)), som af investigator vurderes som ufuldstændig kirurgisk resektion, kræver systemisk behandling og har målbare læsioner;

Bemærk: NF1 diagnostiske kriterier opfylder mindst et af følgende:

1. Bekræftelse af genetisk undersøgelse: test positiv for NF1-kimlinjemutation i et CLIA-certificeret laboratorium (positiv NF1-kimlinjemutation skal bekræftes af dette projekts centrale laboratorium eller en NF1-mutationstestrapport udstedt af et CLIA-certificeret laboratorium;

2. Klinisk og billeddiagnostisk undersøgelse bekræftelse: Ifølge de kliniske National Institutes of Health (NIH) konsensuskriterier er mindst to af de følgende syv NF1 diagnostiske kriterier opfyldt:

   1. Seks eller flere café-au-lait macules (≥0,5 cm hos præpubertale patienter eller ≥1,5 cm hos postpubertale patienter)
   2. Fregner i aksillen eller lysken
   3. ≥2 neurofibromer af enhver type eller ≥1 plexiforme neurofibromer
   4. Optisk gliom
   5. To eller flere Lisch-knuder
   6. En karakteristisk knoglelæsion (dysplasi af sphenoid knogle eller dysplasi eller udtynding af lang knogle cortex)

   7. En førstegradsslægtning med NF1

      4. Bekræftet ved direkte måling eller ifølge Respons Evaluation Criteria in Solid Tumors(RECIST) 1.1 standard, at der er mindst én evaluerbar læsion;

      5. Hovedorganerne fungerer godt og opfylder følgende standarder:

1) Blodrutineundersøgelsesstandard (ingen blodtransfusion og ingen hæmatopoietisk stimulerende faktor, der anvendes til korrektion inden for 7 dage før undersøgelsen):

1. Antal hvide blodlegemer (WBC) ≥3,5×109/L
2. Hæmoglobin (HGB) ≥90 g/L;
3. Den absolutte værdi af neutrofiler (NEUT) ≥ 1,5×109/L;
4. Blodpladetal (PLT) ≥ 100×109/L. 2) Den biokemiske inspektion skal opfylde følgende standarder:

en. Albumin (ALB) ≥35g/L; b. Total bilirubin (TBIL) ≤ 1,5 gange den øvre grænse for normal (ULN), og patienter med Gilbert syndrom er ≤ 2,5 gange den øvre grænse for normal (ULN); c. Alanin-baseret transferase (ALT) og aspartat-baseret transferase (AST) ≤2,5×ULN; d. Serumkreatinin (CR) ≤1,5×ULN eller kreatininclearance (CCR) ≥50ml/min (anvendelse af standard Cockcroft-Gault-formel); 3) Koagulationsfunktionstesten skal opfylde følgende standarder: International normalized ratio (INR)≤1,5×ULN (ikke har fået antikoagulantbehandling); 4) Undersøgelse af skjoldbruskkirtelfunktion skal opfylde følgende standarder: Skjoldbruskkirtelstimulerende hormon (TSH)≤ULN; hvis unormalt, bør T3 og T4 niveauer undersøges, og T3 og T4 niveauer er normale.

5) Hjertefarve Doppler ultralydsvurdering: Venstre ventrikel ejektionsfraktion (LVEF) ≥50%.

6. Kvindelige patienter i den fødedygtige alder bør acceptere at bruge præventionsmidler (såsom intrauterine anordninger, præventionsmidler eller kondomer) i løbet af undersøgelsesperioden og inden for 6 måneder efter undersøgelsens afslutning; serumgraviditetstest inden for 7 dage før studiestart Negativ og skal være et ikke-ammende individ; mandlige patienter bør acceptere at træffe undgåelsesforanstaltninger i løbet af undersøgelsesperioden og inden for 6 måneder efter afslutningen af ​​undersøgelsesperioden;

7. Patienter indskrevet i anden fase skal patologisk bekræftes for at blive indskrevet i kohorte 1, kohorte 2 eller kohorte 3.

Ekskluderingskriterier:

1. Kombinerede sygdomme og sygehistorie:

1. Har andre ondartede tumorer inden for 3 år før den første medicinering eller lider i øjeblikket af andre ondartede sygdomme Følgende to situationer kan inkluderes i gruppen: andre ondartede tumorer behandlet ved en enkelt operation, for at opnå 5 på hinanden følgende års sygdomsfri overlevelse (DFS) );
2. Mange faktorer, der påvirker oral medicin (såsom dysfagi, kronisk diarré og tarmobstruktion osv.)
3. Upålidelige toksiske reaktioner, der er højere end Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE) v5.0 niveau 1 forårsaget af enhver tidligere behandling, eksklusive hårtab;
4. Modtaget større kirurgisk behandling eller tydelig traumatisk skade inden for 28 dage før den første medicin;
5. Langsigtede uhelede sår eller brud forårsaget af kirurgi eller traumer;
6. Arteriel/venøs trombose opstod inden for 6 måneder før den første medicinering, såsom cerebrovaskulær ulykke (inklusive midlertidigt iskæmisk anfald, hjerneblødning, hjerneinfarkt), dyb venetrombose og lungeemboli;
7. Har en historie med psykotropisk stofmisbrug og kan ikke stoppe eller har psykiske lidelser
8. Der er risikofaktorer for at forlænge det korrigerede QT-interval (QTc), såsom ukorrigerbar hypokaliæmi, arveligt langt QT-syndrom eller indtagelse af lægemidler, der forlænger QTc-intervallet (hovedsageligt klasse Ia, Ic og III antiarytmika) ；
9. Tidligere eller nuværende retinal venestenose, nethindeløsning, central retinal veneokklusion, glaukom, grad 1 katarakt, relaterede symptomer forårsaget af sygdommen betragtes ikke som eksklusionskriterier;
10. Interstitiel pneumoni, herunder klinisk signifikant strålingspneumoni;

11. Patienter med enhver alvorlig og/eller ukontrollerbar sygdom, herunder:

    1. Utilfredsstillende blodtrykskontrol (systolisk blodtryk ≥150 mmHg eller diastolisk blodtryk ≥100 mmHg);
    2. Lider af grad ≥2 myokardieiskæmi eller myokardieinfarkt, arytmi (inklusive mandlig QTc ≥450 ms (mandlig), QTc ≥470 ms (kvinde)) og grad ≥2 kongestiv hjertesvigt (New York Heart Association, appendix 2 klassifikation) );
    3. Aktiv eller ukontrolleret alvorlig infektion (≥CTCAE v5.0 grad 2 infektion);
    4. Aktiv hepatitis: hepatitis B-reference: hepatitis b-overfladeantigen (HBsAg) er positivt, og DNA'et for hepatitis B-virus (HBV DNA) testværdi overstiger den øvre grænse for normal; hepatitis C-reference: HCV-antistof er positivt, og HCV-virustiter-testværdien overstiger den øvre grænse for normal; Bemærk: De, der opfylder kriterierne for adgang, hepatitis B overflade-antigen-positive eller kerne-antistof-positive patienter og hepatitis C-patienter skal fortsætte antiviral terapi for at forhindre virusaktivering;
    5. Nyresvigt, der kræver hæmodialyse eller peritonealdialyse;
    6. En historie med immundefekt, herunder HIV-positive eller andre erhvervede eller medfødte immundefektsygdomme, eller en historie med organtransplantation;
    7. Dårlig diabeteskontrol (fastende blodsukker (FBG) > 10 mmol/L);
    8. Urinrutiner tyder på, at urinprotein er ≥++, og 24-timers urinproteinkvantificering er bekræftet til at være >1,0 g;

    9. Dem, der lider af epilepsi og har behov for behandling;

       2. Tumorrelaterede symptomer og behandling:

1) Har modtaget operation, kemoterapi, strålebehandling eller anden anti-cancer behandling inden for 4 uger før første medicinering (udvaskningsperioden regnes fra slutningen af ​​sidste behandling); 2) Har modtaget NMPA godkendte kinesiske patentlægemidler med antitumorindikationer (herunder sammensatte cantharidin-kapsler, Kangai-injektioner, Kanglaite-kapsler/injektioner, Aidi-injektioner, Brucea javanica-olieindsprøjtninger). /kapsler, Xiaoaiping-tabletter/injektioner, Huachansu-kapsler osv.) behandling;

3. Forsknings- og behandlingsrelateret:

1. Patienter, der tidligere har modtaget en af ​​følgende behandlinger:

   1. Patienter, der har modtaget NF1-lægemiddelbehandling inden for 3 måneder før indskrivning, og de relaterede bivirkninger er endnu ikke kommet sig til under grad 1 (bortset fra hårtab). Bemærk: Patienter, der modtager NF1-lægemiddelbehandling, skal komme sig fra den akutte toksicitet af den aktuelle NF1-behandling til mindre end eller lig med Grad 1 (se CTCAE v5.0), før de går ind i denne undersøgelse;
   2. Patienter modtog tipifarnib, pirfenidon, peg-interferon, sorafenib eller andre vaskulære endotelvækstfaktorreceptorer (VEGFR)-hæmmere eller biologiske behandlinger inden for 14 dage før de modtog studiemedicinsk behandling;
   3. Modtagelse af stærke CYP3A4-hæmmere (amprenavir, atazanavir, boceprevir, clarithromycin, cornivatan, delavirdin, diltiazem, erythromycin) inden for 14 dage før modtagelse af undersøgelsesmedicinsk behandling, Fursanavir, Indinavir, Itraconazol, Ketoconazol, Ketoconvirina, Nefazole, Miconedon, Nefadonazol, Miconedon, Nefazole, Miconedonazol, Posaconazol, Ritonavir, saquinavir, tilarrevir, telithromycin, verapamil, voriconazol osv.) eller stærke inducere (carbamazepin, felbamat, nevirapin, phenobarbital, phenytoin, patienter med primidon, rifabutin, rifampicin, rifapentin osv.), undtagen til ekstern brug på huden ;
2. Ude af stand til at udføre MR-undersøgelse (Nuclear Magnetic Resonance Imaging) og/eller der er kontraindikationer for MR-undersøgelse, såsom proteser, tandregulering eller ortodonti, som vil interferere med volumenanalysen af ​​de målplexiforme neurofibromer (PN) på MR;
3. Patienter, der skal tage mere end den anbefalede dosis E-vitamin dagligt;

4. Deltog inden for 4 uger før den første medicinering og brugte andre lægemidler i kliniske antitumorforsøg eller dem, der ikke har overskredet 5 lægemiddelhalveringstider;

5. Ifølge efterforskerens vurdering er der situationer, som bringer patienternes sikkerhed i alvorlig fare eller påvirker patienternes gennemførelse af forskningen.