I型神経線維腫症患者におけるTQ-B3234の忍容性と薬物動態を評価する臨床試験

包含基準:

1. 患者は自発的に研究に参加し、インフォームド コンセント フォームに署名します。
2. 年齢: [18~75] 歳 (インフォームド コンセントに署名する場合);東部共同腫瘍学グループのパフォーマンスステータス（ECOG PS）スコア：≤2ポイント。悪性末梢神経鞘腫瘍（MPNST）の患者は、12週間以上生存すると予想されます。
3. NF1患者（悪性末梢神経鞘腫瘍（MPNST）の患者を含む）で、治験責任医師が不完全な外科的切除と判断し、全身治療を必要とし、測定可能な病変がある;

注: NF1 診断基準は、次の少なくとも 1 つを満たしています。

1. 遺伝子検査の確認：CLIA認定の検査室でNF1生殖細胞系変異の検査が陽性である（陽性のNF1生殖細胞系変異は、このプロジェクトの中央検査室、またはCLIA認定検査室が発行したNF1変異検査報告書によって確認される必要があります。

2. 臨床および画像検査の確認: 臨床国立衛生研究所 (NIH) のコンセンサス基準によると、次の 7 つの NF1 診断基準のうち少なくとも 2 つが満たされています。

   1. 6つ以上のカフェオレ斑（思春期前の患者では0.5cm以上、思春期後の患者では1.5cm以上）
   2. 腋窩または鼠蹊部のそばかす
   3. 任意の種類の神経線維腫が 2 つ以上、または網状神経線維腫が 1 つ以上
   4. 視神経膠腫
   5. 2つ以上のLisch結節
   6. 特徴的な骨病変（蝶形骨の異形成または長骨皮質の異形成または菲薄化）

   7. NF1の第一度近親者

      4.直接測定によって、または固形腫瘍の反応評価基準（RECIST）1.1基準に従って、少なくとも1つの評価可能な病変があることが確認されている;

      5. 主要臓器の機能が良好で、以下の基準を満たしている。

１）血液定期検査基準（検査前７日以内に輸血、造血刺激因子製剤の使用なし）：

1. 白血球数（WBC）≧3.5×109/L
2. ヘモグロビン (HGB) ≥90 g/L;
3. 好中球の絶対値 (NEUT) ≥ 1.5×109/L;
4. -血小板数（PLT）≧100×109/L。 2) 生化学検査は、次の基準を満たすものとする。

a.アルブミン (ALB) ≥35g/L; b. -総ビリルビン（TBIL）が正常上限（ULN）の1.5倍以下であり、ギルバート症候群の患者は正常上限（ULN）の2.5倍以下です。 c. -アラニンベースのトランスフェラーゼ（ALT）およびアスパラギン酸ベースのトランスフェラーゼ（AST）≤2.5×ULN; d. -血清クレアチニン（CR）≤1.5×ULNまたはクレアチニンクリアランス（CCR）≥50ml /分（標準のCockcroft-Gaultフォーミュラの適用）; 3) 凝固機能試験は、以下の基準を満たすものとする。国際正規化比(INR)≦1.5×ULN (抗凝固療法を受けていない); 4) 甲状腺機能検査は、以下の基準を満たす必要があります。甲状腺刺激ホルモン (TSH) ≤ ULN;異常であれば、T3 および T4 レベルを検査する必要があり、T3 および T4 レベルは正常です。

5) ハートカラードップラー超音波評価: 左心室駆出率 (LVEF) ≥50%。

6.妊娠可能年齢の女性患者は、研究期間中および研究終了後6か月以内に避妊手段（子宮内器具、避妊薬またはコンドームなど）を使用することに同意する必要があります;研究登録前7日以内の血清妊娠検査陰性であり、授乳していない被験者でなければなりません。男性患者は、研究期間中および研究期間終了後6か月以内に回避策を採用することに同意する必要があります。

7. 第 2 段階に登録された患者は、コホート 1、コホート 2、またはコホート 3 に登録されていることが病理学的に確認される必要があります。

除外基準:

1.合併疾患と病歴：

1. 最初の投薬前 3 年以内に他の悪性腫瘍を患っている、または現在他の悪性腫瘍に罹患している 次の 2 つの状況がグループに含まれる可能性があります。 );
2. 経口薬に影響を与える多くの要因 (嚥下障害、慢性下痢、腸閉塞など)
3. 脱毛を除く以前の治療によって引き起こされた、有害事象の共通用語基準（CTCAE）v5.0レベル1よりも高い信頼できない毒性反応;
4. 最初の投薬前の28日以内に大規模な外科的治療または明らかな外傷を受けた;
5. 手術や外傷によって引き起こされた長期の未治癒の傷や骨折;
6. 脳血管障害（一時的な虚血発作、脳出血、脳梗塞を含む）、深部静脈血栓症、肺塞栓症などの動脈/静脈血栓症が最初の投薬前6か月以内に発生した;
7. 向精神薬の乱用歴があり、やめられない、または精神障害がある
8. 補正不能な低カリウム血症、遺伝性 QT 延長症候群、QTc 間隔を延長する薬（主にクラス Ia、Ic、III の抗不整脈薬）の服用など、修正 QT 間隔（QTc）を延長する危険因子があります。
9. 過去または現在の網膜静脈狭窄、網膜剥離、網膜中心静脈閉塞症、緑内障、グレード1の白内障、疾患によって引き起こされる関連症状は除外基準とは見なされません。
10. 臨床的に重大な放射線肺炎を含む間質性肺炎;

11. -以下を含む重度および/または制御不能な疾患を有する患者：

    1. -不十分な血圧コントロール（収縮期血圧≥150 mmHgまたは拡張期血圧≥100 mmHg）;
    2. -グレード2以上の心筋虚血または心筋梗塞、不整脈（男性QTc≧450ミリ秒（男性）、QTc≧470ミリ秒（女性）を含む）およびグレード2以上のうっ血性心不全（ニューヨーク心臓協会（NYHA）分類、付録2 );
    3. -活動性または制御されていない重篤な感染症（≥CTCAE v5.0グレード2感染症）;
    4. 活動性肝炎：B型肝炎 参照：B型肝炎表面抗原（HBsAg）が陽性で、B型肝炎ウイルスのDNA（HBV DNA）検査値が正常値の上限を超えています。 C 型肝炎の参照: HCV 抗体が陽性で、HCV ウイルス力価検査値が正常の上限を超えています。注：エントリーの基準を満たす人、B型肝炎表面抗原陽性またはコア抗体陽性の患者、およびC型肝炎患者は、ウイルスの活性化を防ぐために抗ウイルス療法を継続する必要があります。
    5. 血液透析または腹膜透析を必要とする腎不全;
    6. -HIV陽性または他の後天性または先天性免疫不全疾患を含む免疫不全の病歴、または臓器移植の病歴;
    7. 糖尿病のコントロール不良 (空腹時血糖 (FBG) > 10 mmol/L);
    8. 尿ルーチンは、尿タンパク質が≧++であることを示唆しており、24時間尿タンパク質の定量化は> 1.0 gであることが確認されています。

    9. てんかんで治療が必要な方

       2. 腫瘍関連の症状と治療:

1）最初の投薬前4週間以内に手術、化学療法、放射線療法またはその他の抗がん療法を受けた（ウォッシュアウト期間は最後の治療の終わりから計算されます）; 2) 抗腫瘍適応症を有する NMPA 承認済みの中国特許医薬品 (化合物カンタリジン カプセル、カンガイ注射、カングレイト カプセル/注射、アイディ注射、ブルセア ジャバニカ オイル注射を含む) を受け取っている。 /カプセル、小愛平錠/注射剤、華漢水カプセルなど）治療;

3. 研究および治療関連:

1. 以下のいずれかの治療を受けたことがある患者：

   1. 登録前3か月以内にNF1の薬物治療を受け、関連する副作用がグレード1未満に回復していない患者（脱毛を除く）。 注: NF1 薬物治療を受けている患者は、この研究に参加する前に、現在の NF1 治療の急性毒性からグレード 1 以下に回復する必要があります (CTCAE v5.0 を参照)。
   2. -患者は、治験薬治療を受ける前の14日以内に、チピファルニブ、ピルフェニドン、ペグインターフェロン、ソラフェニブまたは他の血管内皮増殖因子受容体（VEGFR）阻害剤または生物学的治療を受けました。
   3. -強力なCYP3A4阻害剤（アンプレナビル、アタザナビル、ボセプレビル、クラリスロマイシン、コルニバタン、デラビルジン、ジルチアゼム、エリスロマイシン）を14日以内に投与されている 治験薬治療、フルサナビル、インジナビル、イトラコナゾール、ケトコナゾール、ロピナビル、ミベフラジル、ミコナゾール、ネファゾドン、ネフィナビル、ポサコナゾール、リトナビル、サキナビル、チラレビル、テリスロマイシン、ベラパミル、ボリコナゾールなど）または強力な誘導物質（カルバマゼピン、フェルバメート、ネビラピン、フェノバルビタール、フェニトイン、プリミドン、リファブチン、リファンピシン、リファペンチンなど）を使用している患者、皮膚への外用を除く;
2. -核磁気共鳴画像法（MRI）検査を実行できない、および/または義肢、装具または歯列矯正などのMRI検査の禁忌があり、MRIでの標的網状神経線維腫（PN）の体積分析を妨げる;
3. 毎日ビタミンEの推奨用量を超える量を摂取する必要がある患者;

4.最初の投薬前4週間以内に参加し、他の抗腫瘍臨床試験薬を使用したか、5つの薬物半減期を超えていない;

5. 研究責任者の判断により、患者の安全を著しく脅かし、または患者の研究の完了に影響を与える状況がある場合。