Pákistánská studie o předčasné koronární ateroskleróze u mladých dospělých (PAKSEHAT)

Cíle studie Primární cíle PAK-SEHAT jsou: 1) charakterizovat prevalenci a závažnost subklinické koronární aterosklerózy mezi pákistánskými muži a ženami ve středním věku bez klinického CVD a 2) pochopit dopad z hlediska 5- roční míry kardiovaskulárních příhod, využití prognostických informací poskytnutých CCTA a dalších testů a měření studie k optimalizaci managementu kardiovaskulární prevence u mladých pákistánských dospělých ve středním věku. Sekundárními cíli studie je 1) určit prevalenci známého a neznámého diabetu, hypertenze, dyslipidémie a dalších kardiovaskulárních rizikových faktorů mezi pákistánskými muži a ženami ve středním věku bez klinického CVD; 2) identifikovat determinanty subklinické koronární aterosklerózy v této populaci; 3) odhadnout výskyt diabetu, hypertenze, dyslipidémie a dalších kardiovaskulárních rizikových faktorů po 5 letech sledování; 4) identifikovat nezávislé rizikové faktory a markery incidentní klinické KVO u mladých asymptomatických Pákistánců; a 5) vyvinout 5leté rizikové skóre pro předpověď incidentů KVO u pákistánských mužů a žen v mladém až středním věku.

Design studie PAK-SEHAT je pokračující, observační, komunitní, prospektivní kohortová studie s cílovou populací studie 2 000 účastníků a plánovaným prospektivním sledováním 5 let po zařazení do studie.

Vyšetřovatelé studijní populace plánují naverbovat 2 000 pákistánských mužů a žen ve středním věku bez známé klinické ASCVD. Protože cílem této studie je zkoumat prevalenci, závažnost a determinanty časné koronární aterosklerózy u dospělých Pákistánců, zaměříme se na zdánlivě zdravé (tj. bez známého klinického CVD) mladé až střední původní Pákistánce. Vzhledem k tomu, že předčasné koronární příhody jsou častější a obvykle pozorovány v mladším věku u mužů než u žen, bude věkové rozmezí mužských účastníků při zápisu 30–45 let, zatímco u žen to bude 45–55 let; a registrace bude používat poměr muži:ženy 3:1.

Strategie odběru vzorků: PAK-SEHAT si klade za cíl být co nejreprezentativnější pro běžnou pákistánskou populaci a k ​​identifikaci kandidátů k účasti ve studii bude použita vícestupňová strategie klastrového odběru vzorků. Cluster je definován jako Rada Unie (UC), což je nejmenší administrativní divize v Pákistánu definovaná vládou, s přibližně 30 000 obyvateli v každé. První fáze procesu odběru vzorků probíhá na úrovni provincií, což je největší administrativní divize v zemi, a účastníci budou rekrutováni ze všech čtyř pákistánských provincií a federálního území Islámábád. Dále budou vybrány okresy a v rámci nich UC. Na základě nejnovějších údajů ze sčítání lidu v zemi bude vybrán jeden okres z každé provincie. Stratifikovaný odběr vzorků bude proveden s využitím venkovských a městských proporcí deklarovaných pákistánskou vládou. Vzorkování okresů bude stratifikováno na základě jejich venkovského a městského rozložení, které by mělo být reprezentativní pro poměr venkova/města v provincii. V rámci každého okresu bude na základě pohodlí vybrána jedna městská a jedna venkovská UC. Domácnosti v UC budou vybírány systematickým vzorkováním. Interval vzorkování bude vypočítán pomocí údajů ze sčítání o velikosti populace a požadovaném vzorku z každé UC. Poslední fází je výběr účastníků z každé domácnosti. Z každé se bude moci zúčastnit pouze jeden člen.

Zápis účastníků Komunitní průzkum typu door-to-door bude primární metodou náboru účastníků ve venkovských i městských oblastech. Kritickým prvním krokem však bude identifikace místních zainteresovaných stran ve vybrané oblasti/komunitě. Výzkumný tým uspořádá schůzky s těmito vedoucími, aby je informoval o studii a získal jejich podporu při práci s místní komunitou. Jakmile se tito vedoucí zapojí, budou požádáni, aby pomohli s šířením studie a kontaktovali jednotlivé účastníky za účelem registrace. Dalším důležitým zdrojem při identifikaci a registraci způsobilých účastníků jsou vládní zdravotní pracovníci v první linii, známí jako Lady Health Workers. Jedná se o obyvatele oblasti a jejich primární odpovědností je poskytovat preventivní zdravotní péči a podporovat zdraví žen, mužů a dětí. Vedou záznamy o obyvatelích žijících v oblasti jejich působení a mohou sloužit jako dobrý zdroj k identifikaci a oslovení potenciálních účastníků.

Po obdržení seznamu potenciálních kandidátů na účast studijní personál navštíví tyto jednotlivce v jejich domácnostech a prověří je z hlediska způsobilosti pomocí strukturovaného dotazníku. Jednotlivcům, kteří jsou považováni za způsobilé k účasti ve studii, budou poskytnuty podrobné informace o studii, budou vyzváni k kladení otázek a požádáni o poskytnutí písemného informovaného souhlasu s účastí. Pokud potenciální účastník není gramotný, pak za přítomnosti člena rodiny bude účastníkovi přečten formulář souhlasu a k vyjádření souhlasu bude odebrán otisk palce. Člen rodiny bude sloužit jako svědek a poskytne podpis nebo otisk palce (podle potřeby) na formuláři souhlasu.

Všichni účastníci podstoupí studijní měření v mobilním zdravotním nastavení kromě prvních 100 účastníků. Prvních 100 účastníků bude z městského Sindhu a budou mít svá měření ve studované nemocnici, aby si mohli vyzkoušet studijní postupy. Pomůže nám to identifikovat problémy ve studijním toku a napravit je před zahájením mobilního nastavení. U ostatních účastníků budou měření provedena v mobilním zdravotním nastavení.

Po souhlasu budou účastníci dotázáni na vhodné časy pro návštěvu mobilního zdravotnického zařízení, které bude použito pro sběr dat v těchto oblastech. Poté studijní tým navštíví domácnosti účastníků v dohodnutý čas a přivede je na mobilní nastavení. Účastníci budou přivedeni ve skupinách po 4-5 najednou, aby efektivně využili pracovní dobu a dopravní prostředky.

Základní hodnocení Jakmile se zaregistrují, všichni účastníci podstoupí komplexní soubor výchozích hodnocení, z nichž některá budou opakována pomocí stejných metod během sledování studie.

Studijní pohovor a dotazníky. Účastníci budou pohovory s vyškoleným studijním personálem. Sociodemografická data a informace o minulé a současné lékařské anamnéze, rodinné anamnéze a životním stylu budou shromažďovány pomocí strukturovaných dotazníků.

Krevní tlak a kotník-pažní index (ABI). Systolický a diastolický krevní tlak bude měřen u každého účastníka pomocí monitoru DINAMAP (General Electric), přičemž účastníci budou sedět v pohodlné poloze po dobu 5 minut. Provedou se tři odečty a jejich průměr bude použit v následujících analýzách. Účastníkům bude rovněž změřen krevní tlak v oblasti paží a nohou a bude vypočítán kotník-pažní index.

Antropometrie a složení těla. Výška (cm) bude měřena pomocí nástěnné měřicí pásky. Složení těla bude analyzováno pomocí analyzátoru složení těla Tanita-MC-780 U.

Měření krve a genetika. Vyškolený studijní personál odebere každému účastníkovi přibližně 30 ml žilní krve. Přibližně 10 ml krve bude uloženo do biobanky a uloženo při -80 °C, aby bylo možné v budoucnu provést další výzkumné studie, včetně genetického testování. Ten bude mimo jiné zahrnovat testování na genotyp ApoE (informace o riziku srdečního onemocnění a reakci na množství tuku ve stravě), genotyp 9p21 (riziko infarktu myokardu a ICHS v raném věku), genotyp KIF6 (riziko srdečního onemocnění a snížení MACE statiny), LPA Intron 25 (zvýšené riziko srdečních onemocnění), 4q25 A-Fib genotyp (riziko fibrilace síní a riziko cévní mozkové příhody v důsledku fibrilace síní). U účastníků, kteří nesouhlasí s genetickým testováním, může být jejich 10 ml biobanky použito pro negenetické analýzy, ale ne pro studie zahrnující genetické testování.

CT vyšetření srdce. Účastníci nejprve podstoupí nekontrastní srdeční CT pro stanovení vápníku v koronární arterii (CAC) a poté CCTA se zvýšeným kontrastem. Budou použity CT skenery Toshiba Aquilion Multislice a potenciální spouštění EKG. Účastníci budou před CT vyšetřením hodnoceni personálem studie a pokud je srdeční frekvence vyšší než 65 tepů za minutu, budou předem léčeni β-blokátorem (nebo ivabradinem, pokud je kontraindikován), aby bylo dosaženo cílové tepové frekvence ~60 tepů za minutu. Sublingvální nitroglycerin bude podán podle standardních protokolů přibližně 3 minuty před CCTA skenem a intravenózní kontrast bude injikován rychlostí 5,5-7 ml/s v závislosti na tělesném habitu účastníka; pro průměrného pacienta se očekává dávka kontrastní látky přibližně 60-80 ml. Nekontrastní snímky budou přeneseny do základní kardiologické CT laboratoře v Tabba Heart Institute a vyhodnoceny vyškolenými radiology, kteří budou kvantifikovat CAC podle Agatstonovy metody.

Ultrazvukové zobrazování karotid. Všichni účastníci podstoupí ultrazvukové zobrazení karotid pro posouzení přítomnosti karotického plaku a pro hodnocení tloušťky karotid intima-media (CIMT). To bude posouzeno automatickým měřením na bilaterálních krčních tepnách pomocí ultrazvukového systému Toshiba Aplio 500 (Otawara, Japonsko), pomocí ultrazvukového vyšetření v B-módu s 10-MHz multifrekvenčním lineárním snímačem. Účastníci budou vyšetřeni v poloze na zádech a budou provedena standardní měření.

Základní testovací sekvence. Na mobilním zařízení nejprve účastníci podstoupí měření TK, ABI, antropometrická měření a analýzu tělesného složení. Poté bude účastník připraven na CCTA. Vzorky krve budou odebrány při kanylaci na CCTA, poté bude provedena CCTA a poté ultrazvuk karotid.

Data Baseline Data Management a Quality Study budou shromažďována v tabletech a dalších digitálních platformách a budou pravidelně přenášena na centrální server. Centralizovaná databáze studií bude uložena v Tabba Heart Institute pomocí zabezpečeného serveru a soukromí a důvěrnost dat budou vždy zabezpečeny. Pro účely kontroly kvality bude mít aplikace pro sběr dat v tabletech vestavěné funkce, které omezí chybné zadávání dat a nekonzistenci při zaznamenávání odpovědí účastníků. Terénní koordinátor bude také sledovat sběr dat a namátkově kontrolovat 5–10 % rozhovorů. V centralizované databázi studií budou měsíčně generovány zprávy o chybách dat, aby bylo možné sledovat úplnost, neplatné hodnoty a nesrovnalosti v odpovědích. Kromě toho bude vyvinut živý dashboard pro předem identifikované klíčové proměnné pro monitorování a hodnocení postupu projektu.

Následné sledování a zjišťování událostí V rámci sledování studie budou účastníci kontaktováni 12, 30 a 60 měsíců (5 let) po výchozím stavu. Kromě opakovaných krevních testů a zobrazovacích testů po 30 a 60 měsících (tabulka 2) bude při každé ze tří následných návštěv použit dotazník ke sběru informací o výsledcích ASCVD. V případě kladné odpovědi budou účastníci požádáni o poskytnutí dalších důkazů (např. záznamy o přijetí do nemocnice), aby bylo možné událost potvrdit. ASCVD příhody budou zahrnovat infarkt myokardu, nestabilní anginu pectoris, stabilní anginu pectoris, cévní mozkovou příhodu, tranzitorní ischemickou ataku, koronární revaskularizaci a kardiovaskulární smrt.

K definování každé z těchto událostí incidentu budou použity publikované definice. Nezávislí Dva kardiologové z centralizovaného hodnotícího výboru PAK-SEHAT a zaslepení výsledky testů studie klasifikují příhody jako určité, pravděpodobné nebo nepřítomné, a to primárně na základě dostupné nemocniční dokumentace. Budou také klasifikovat úmrtí související s ICHS, CVD nebo cévní mozkovou příhodou na základě nemocničních záznamů (pokud jsou k dispozici) a ústních pitevních rozhovorů s rodinami. Pokud mezi 2 přidělenými odborníky nedojde k neshodě v posuzování případu, třetí nezávislý lékařský porotce přezkoumá důkazy, aby prolomil nerozhodnost.

Opakované CCTA po 60 měsících sledování bude použito k hodnocení progrese/regrese zátěže koronárními plaky.

Statistické analýzy Pro analýzy využívající výchozí data, frekvenci a distribuci kardiovaskulárních rizikových faktorů (známé, neznámé), zátěž koronárními plaky a další klíčové výchozí proměnné pomocí počtu a frekvence (%) pro kategoriální proměnné a průměr (směrodatná odchylka) nebo medián ( interkvartilní rozsah) pro normálně a ne normálně rozdělené spojité proměnné. Konkrétně pro charakteristiky koronárního plaku bude skóre CAC kategorizováno jako 0, >0-<100, ≥100 a bude uvedeno rozdělení skóre CAC a podíl každé vrstvy. Pokud jde o nálezy CCTA, podíl účastníků s jakýmkoli koronárním plakem a distribuce podtypů plaku bude hlášena s 95% CI. Vyšetřovatelé také uvedou frekvenci maximální koronární stenózy ≥ 50 % a ≥ 70 % a podíl účastníků s vysoce rizikovými plakovými rysy. Bude také popsáno rozdělení počtu koronárních cév s plakem, počet postižených koronárních segmentů na účastníka a umístění koronárních plaků (levá hlavní, přední sestupná, cirkumflexní a pravá koronární arterie).

Při analýzách incidentů během sledování budou vyšetřovatelé používat standardní analýzu přežití a techniky doby do události. Kumulativní incidence po 5 letech (v %) a četnost výskytu na 1 000 osoboroků (s 95% CI) bude vypočítána pro výsledky primární a sekundární studie. Četnost příhod ASCVD v populaci PAK-SEHAT bude porovnána s mírou výskytu u Pákistánců stejného věku a pohlaví bez klinického ASCVD a nezařazených do studie.

Analýzy výskytu kardiovaskulárních rizikových faktorů během sledování budou omezeny na jedince ohrožené každým z těchto rizikových faktorů.

Vyšetřovatelé použijí Coxovy regresní modely proporcionálních rizik k vyhodnocení spojení mezi důležitými základními charakteristikami a incidentními ASCVD událostmi během sledování.