Hodnocení deficitu enzymu adenosindeaminázy (ADA) u pacientů s lymfopenií a/nebo zvýšeným imunoglobulinem E

Primární imunodeficience se u nás setkávají se znaky a symptomy souvisejícími s různými obory medicíny a jsou u nás zjišťovány častěji než v jiných společnostech.

Těžké kombinované imunodeficience (SCID) jsou heterogenní skupinou onemocnění způsobených dědičnými chybami v genech zapojených do vývoje a/nebo funkce T, B a někdy i NK buněk, které způsobují závažnou dysfunkci imunitního systému. Incidence se v USA odhaduje na 1/100 000 živě narozených dětí. Přestože u nás není znám přesný výskyt příbuzenské plemenitby, kde je příbuzenské křížení běžné, očekává se, že častější budou zejména ti, kteří vykazují autozomálně recesivní přechod. Každý krok, který je účinný při vzniku imunitní odpovědi, vytváří potenciál pro onemocnění primární imunodeficience. Díky rozvoji molekulárních a buněčných technik vznikla možnost prenatální diagnostiky s detekcí lokalizace a mutací defektního genu u různých imunodeficiencí. Rozpoznání těchto poruch klinickými lékaři je důležité pro snížení dlouhodobých komplikací způsobených recidivujícími infekcemi a pro prevenci úmrtnosti vhodnou léčbou.

Četnost SCID u nás není známa. Na rozdíl od Evropy a Ameriky jsou SCID typy, které jsou u nás autozomálně recesivní, považovány za nejčastější formu z důvodu vysoké míry inbreedingu. Údaj získaný srovnáním počtu živých dětí narozených za rok v Konyi s počtem případů SCID diagnostikovaných ve stejném roce na Klinice dětské imunologie Meramské lékařské fakulty Univerzity Selcuk, jediném centru primární diagnostiky imunodeficience v regionu, je 1/10 000. Tato předběžná studie ukazuje, že u nás je toto onemocnění mnohem častější než v Evropě a Americe. U nás asi 1300 ročně.vzhledem k tomu Vzhledem k tomu, že se narodilo 000 dětí, lze očekávat, že se každý rok objeví 140 nových případů SCID. Počet případů diagnostikovaných u nás je mnohem nižší než tento údaj.

K dnešnímu dni bylo identifikováno více než 20 genetických defektů, které způsobují SCID. Všechny známé genetické vady narušují vývoj buněk imunitního systému a způsobují kombinovanou imunodeficienci. Jeden z nich, defekt ADA, je také metabolické onemocnění, kvůli kterému je nedostatek enzymů.

ADA katalyzuje deaminaci purinových nukleosidů adenosinu (Ado) a 2'-deoxyadenosinu (dAdo), které vznikají při degradaci a transformaci RNA a DNA. ADA je čistící enzym; detoxikuje puriny. Při nedostatku ADA je 2'-deoxyadenosin (dAdo) fosforylován a přeměněn na deoxyadenosintrifosfát (dATP). Akumulace DATP narušuje opravu a replikaci DNA. Při deficitu ADA se vysoké procento dATP hromadí, zejména v erytrocytech a lymfocytech. Zvýšená hladina adenosinu narušuje stěnu lymfocytu. Inhibuje vývoj lymfocytů v brzlíku. Dochází k jakési intoxikaci lymfocyty. Vede k těžké formě lymfopenie. Přibližně 10-20 % AKIS je diagnostikováno jako nedostatek enzymu ADA. Vykazuje autozomálně recesivní přechod. Váš gen je 20. je lokalizován na dlouhém raménku chromozomu.

Klinicky existují typy s časným a pozdním nástupem. Klasický nedostatek ADA s časným nástupem: Přestože je při narození normální, pacienti mají infekce pozorované od prvních měsíců života, které vedou k úmrtí, pokud se neléčí. Kromě tabulky SCI byly u těchto pacientů také hlášeny neurovývojové poruchy, senzorineurální ztráta sluchu a/nebo kosterní abnormality. Přestože transplantace krvetvorných buněk, enzymatická substituční terapie a genová terapie jsou léčebnými přístupy, které poskytují vyléčení, včasná diagnóza určuje prognózu.

Nedostatek ADA s pozdním nástupem: Pacienti mohou mít ve vyšším věku, dokonce i v dospělosti, opakované infekce, autoimunitu, infekce lidským papilomavirem (HPV). Lymfopenie je neměnný nález. Mohou být pozorovány vysoké IgE a eozinofilie. V těchto případech reziduální enzymová aktivita způsobená typem mutace způsobuje pozdní nástup. Tento fenotyp představuje 10–15 % všech případů deficitu ADA.

Diagnóza: Nedostatek enzymu ADA je součástí těžkých kombinovaných imunodeficiencí a je pozorován u lymfopenie a infekcí. Diagnóza se stanoví měřením aktivity enzymu ADA v erytrocytech nebo lymfocytech u pacientů s podezřením na klinické a laboratorní příznaky (jako je lymfopenie). Mutační analýzou se prokáže defekt genu. Pro včasnou diagnostiku se však používá test excision circles receptoru T-buněk (TREC). Protože je však TREC test shledán normálním při narození u pacientů s pozdním nástupem onemocnění, screening, který vede pacienty k časné diagnóze, lze dosáhnout pouze měřením metabolitů ADA.

I když pokračují studie pro SCID, která u nás dosud nebyla zařazena do screeningového programu, tandemový hmotnostní spektrometr, který lze využít k diagnostice deficitu ADA, se využívá v novorozeneckých screeningových programech metabolických onemocnění. Studie novorozeneckého screeningu tandemovým hmotnostním spektrometrem na deficity ADA a PNP, což je rovněž metabolické onemocnění, byly zahájeny po roce 2010 a ukázalo se, že tato metoda je nízkonákladová a spolehlivá. Případy časného a pozdního nástupu nedostatku ADA lze touto metodou detekovat se senzitivitou a specificitou dosahující 100 %.

Význam včasné diagnostiky: U Early Onset ADA deficience pacienti obvykle konzultují lékaře se známkami infekcí. Skutečnost, že infekce jsou již běžné ve věkové skupině mléka a mléčných výrobků, ztěžuje diagnostiku. Pokud se v rodině nevyskytuje podobný případ, který byl diagnostikován dříve, nebo se tomu v anamnéze nevěnuje pozornost, diagnostika případů se oddaluje. U pozdního deficitu ADA je diagnostika mnohem obtížnější. Nízké povědomí o nemoci a jejích příznacích obvykle vede k tomu, že tyto případy nejsou diagnostikovány, není možné získat účinnou léčbu a dochází k poškození orgánů. Z tohoto důvodu je včasná diagnostika velmi důležitá z hlediska kvality života i zásadní důležitosti.