Bewertung des Adenosin-Desaminase (ADA)-Enzymmangels bei Patienten mit Lymphopenie und/oder erhöhtem Immunglobulin E

Primäre Immundefekte treten mit Anzeichen und Symptomen verschiedener medizinischer Disziplinen auf und werden in unserem Land häufiger festgestellt als in anderen Gesellschaften.

Schwere kombinierte Immundefekte (SCID) sind eine heterogene Gruppe von Krankheiten, die durch erbliche Fehler in Genen verursacht werden, die an der Entwicklung und/oder Funktion von T-, B- und manchmal NK-Zellen beteiligt sind und eine schwere Funktionsstörung des Immunsystems verursachen. Die Inzidenz wird in den USA auf 1/100.000 Lebendgeburten geschätzt. Obwohl die genaue Häufigkeit von Inzucht in unserem Land, wo Inzucht weit verbreitet ist, nicht bekannt ist, wird erwartet, dass insbesondere diejenigen häufiger vorkommen, die einen autosomal-rezessiven Übergang zeigen. Jeder Schritt, der zur Entstehung einer Immunantwort führt, birgt das Potenzial für eine primäre Immundefizienzerkrankung. Durch die Entwicklung molekularer und zellulärer Techniken ist die Möglichkeit der pränatalen Diagnostik mit dem Nachweis von Lokalisationen und Mutationen des defekten Gens bei verschiedenen Immundefekten entstanden. Das Erkennen dieser Störungen durch Ärzte ist wichtig, um Langzeitkomplikationen aufgrund wiederkehrender Infektionen zu reduzieren und durch geeignete Behandlung die Sterblichkeit zu verhindern.

Die Häufigkeit von SCID in unserem Land ist unbekannt. Anders als in Europa und Amerika gelten die bei uns autosomal-rezessiv vererbten SCID-Typen aufgrund der hohen Inzuchtraten als die häufigste Form. Die Zahl wurde durch Vergleich der Anzahl lebender Babys, die in einem Jahr in Konya geboren wurden, mit der Anzahl der SCID-Fälle ermittelt, die im selben Jahr in der Klinik für pädiatrische Immunologie der medizinischen Fakultät Meram der Universität Selcuk, dem einzigen Zentrum für primäre Immundefizienzdiagnose in der Region, diagnostiziert wurden Region beträgt 1/10.000. Diese vorläufige Studie zeigt, dass diese Krankheit in unserem Land viel häufiger vorkommt als in Europa und Amerika. Ungefähr 1.300 pro Jahr in unserem Land Angesichts der Tatsache, dass 000 Babys geboren wurden, ist damit zu rechnen, dass jedes Jahr 140 neue Fälle von SCID auftreten. Die Zahl der in unserem Land diagnostizierten Fälle liegt weit unter dieser Zahl.

Bisher wurden mehr als 20 genetische Defekte identifiziert, die SCID verursachen. Alle bekannten genetischen Defekte stören die Entwicklung von Zellen des Immunsystems und führen zu einer kombinierten Immunschwäche. Bei einem davon, dem ADA-Defekt, handelt es sich ebenfalls um eine Stoffwechselerkrankung, bei der es zu einem Mangel an Enzymen kommt.

ADA katalysiert die Desaminierung der Purinnukleoside Adenosin (Ado) und 2'-Desoxyadenosin (dAdo), die beim Abbau und der Transformation von RNA und DNA entstehen. ADA ist ein reinigendes Enzym; es entgiftet Purine. Bei ADA-Mangel wird 2'-Desoxyadenosin (dAdo) phosphoryliert und in Desoxyadenosintriphosphat (dATP) umgewandelt. Die Ansammlung von DATP stört die DNA-Reparatur und -Replikation. Bei einem ADA-Mangel reichert sich ein hoher Prozentsatz an dATP an, insbesondere in Erythrozyten und Lymphozyten. Erhöhte Adenosinspiegel zerstören die Wand der Lymphozyten. Es hemmt die Entwicklung von Lymphozyten in der Thymusdrüse. Es kommt zu einer Art Lymphozytenvergiftung. Es kommt zu einer schweren Form der Lymphopenie. Bei etwa 10–20 % der AKIS wird ein ADA-Enzymmangel diagnostiziert. Es zeigt einen autosomal-rezessiven Übergang. Ihr Gen ist 20. Es ist auf dem langen Arm des Chromosoms lokalisiert.

Klinisch gibt es Früh- und Spätformen. Klassisch-früh einsetzender ADA-Mangel: Obwohl bei der Geburt normal, treten bei Patienten bereits in den ersten Lebensmonaten Infektionen auf, die unbehandelt zum Tod führen. Zusätzlich zur SCI-Tabelle wurden bei diesen Patienten auch neurologische Entwicklungsstörungen, Schallempfindungsschwerhörigkeit und/oder Skelettanomalien berichtet. Obwohl die Transplantation hämatopoetischer Stammzellen, die Enzymersatztherapie und die Gentherapie Behandlungsansätze sind, die eine Heilung ermöglichen, bestimmt eine frühe Diagnose die Prognose.

Spät einsetzender ADA-Mangel: Bei Patienten kann es im höheren Alter, sogar im Erwachsenenalter, zu wiederkehrenden Infektionen, Autoimmunerkrankungen und Infektionen mit dem humanen Papillomavirus (HPV) kommen. Lymphopenie ist ein unveränderlicher Befund. Es können ein hoher IgE-Wert und Eosinophilie beobachtet werden. In diesen Fällen führt die aufgrund der Art der Mutation verbleibende Enzymaktivität zu einem späten Auftreten. Dieser Phänotyp ist für 10–15 % aller Fälle von ADA-Mangel verantwortlich.

Diagnose: Ein ADA-Enzymmangel gehört zu den schweren kombinierten Immundefekten und wird bei Lymphopenie und Infektionen beobachtet. Die Diagnose wird durch Messung der Aktivität des Enzyms ADA in Erythrozyten oder Lymphozyten bei Patienten mit Verdacht auf klinische und laborchemische Merkmale (z. B. Lymphopenie) gestellt. Durch Mutationsanalyse wird ein Gendefekt nachgewiesen. Zur Frühdiagnose wird jedoch der T-Zell-Rezeptor-Exzisionskreistest (TREC) verwendet. Da sich der TREC-Test jedoch bei der Geburt bei Patienten mit spätem Krankheitsverlauf als normal erweist, kann ein Screening, das Patienten zu einer frühen Diagnose führt, nur durch die Messung von ADA-Metaboliten erreicht werden.

Obwohl die Studien zu SCID fortgesetzt werden, das in unserem Land noch nicht in das Screening-Programm aufgenommen wurde, wird das Tandem-Massenspektrometer, das zur Diagnose eines ADA-Mangels verwendet werden kann, in Neugeborenen-Screening-Programmen für Stoffwechselerkrankungen eingesetzt. Studien zum Neugeborenen-Screening mit einem Tandem-Massenspektrometer auf ADA- und PNP-Mangel, bei dem es sich ebenfalls um eine Stoffwechselerkrankung handelt, begannen nach 2010 und es hat sich gezeigt, dass es sich bei dieser Methode um eine kostengünstige und zuverlässige Methode handelt. Mit dieser Methode können früh und spät auftretende ADA-Mangelfälle mit einer Sensitivität und Spezifität von 100 % erkannt werden.

Bedeutung einer frühzeitigen Diagnose: Bei einem früh einsetzenden ADA-Mangel konsultieren Patienten normalerweise einen Arzt, wenn Anzeichen einer Infektion vorliegen. Die Tatsache, dass Infektionen in der Altersgruppe der Milchkinder bereits häufig vorkommen, erschwert die Diagnose. Liegt in der Familie kein ähnlicher Fall vor, der zuvor diagnostiziert wurde, oder wird dies in der Anamnese nicht beachtet, verzögert sich die Diagnosestellung der Fälle. Bei einem spät einsetzenden ADA-Mangel ist die Diagnose deutlich schwieriger. Ein mangelndes Bewusstsein für die Krankheit und ihre Symptome führt in diesen Fällen in der Regel dazu, dass keine Diagnose gestellt wird, keine wirksame Behandlung möglich ist und es zu Organschäden kommt. Aus diesem Grund ist eine frühzeitige Diagnose sowohl im Hinblick auf die Lebensqualität als auch von lebenswichtiger Bedeutung.