Ocena niedoboru enzymu deaminazy adenozyny (ADA) u pacjentów z limfopenią i/lub podwyższonym poziomem immunoglobuliny E

Pierwotne niedobory odporności występują z objawami charakterystycznymi dla różnych dziedzin medycyny i są wykrywane w naszym kraju częściej niż w innych społeczeństwach.

Ciężkie złożone niedobory odporności (SCID) to heterogenna grupa chorób spowodowanych dziedzicznymi błędami w genach zaangażowanych w rozwój i/lub funkcję komórek T, B, a czasami NK, które powodują poważne dysfunkcje układu odpornościowego. Częstość występowania szacuje się na 1/100 000 żywych urodzeń w USA. Chociaż dokładna częstość występowania chowu wsobnego nie jest znana w naszym kraju, gdzie chów wsobny jest powszechny, oczekuje się, że szczególnie te, które wykazują autosomalną recesywną przemianę, będą bardziej powszechne. Każdy krok, który jest skuteczny w pojawieniu się odpowiedzi immunologicznej stwarza potencjalne ryzyko pierwotnego niedoboru odporności. Dzięki rozwojowi technik molekularnych i komórkowych pojawiła się możliwość diagnostyki prenatalnej z wykrywaniem lokalizacji i mutacji wadliwego genu w różnych niedoborach odporności. Rozpoznanie tych zaburzeń przez klinicystów jest ważne dla zmniejszenia odległych powikłań związanych z nawracającymi infekcjami i zapobiegania śmiertelności dzięki odpowiedniemu leczeniu.

Częstość występowania SCID w naszym kraju jest nieznana. W przeciwieństwie do Europy i Ameryki, typy SCID, które w naszym kraju są dziedziczone autosomalnie recesywnie, są uważane za najpowszechniejszą formę ze względu na wysokie wskaźniki chowu wsobnego. Liczba uzyskana poprzez porównanie liczby żywych dzieci urodzonych w ciągu roku w Konyi z liczbą przypadków SCID zdiagnozowanych w tym samym roku w Klinice Immunologii Dziecięcej Wydziału Lekarskiego Meram Uniwersytetu Selcuk, jedynego centrum diagnostyki podstawowych niedoborów odporności w regionu wynosi 1/10 000. Z tych wstępnych badań wynika, że ​​w naszym kraju choroba ta występuje znacznie częściej niż w Europie i Ameryce. Około 1300 rocznie w naszym kraju że urodziło się 000 dzieci, należy spodziewać się 140 nowych przypadków SCID każdego roku. Liczba zdiagnozowanych przypadków w naszym kraju jest znacznie niższa niż ta liczba.

Do tej pory zidentyfikowano ponad 20 defektów genetycznych powodujących SCID. Wszystkie znane defekty genetyczne zakłócają rozwój komórek układu odpornościowego, powodując złożony niedobór odporności. Jeden z nich, defekt ADA, jest również chorobą metaboliczną, w wyniku której dochodzi do niedoboru enzymów.

ADA katalizuje deaminację nukleozydów purynowych adenozyny (Ado) i 2'-deoksyadenozyny (dAdo), które powstają podczas degradacji i transformacji RNA i DNA. ADA jest enzymem oczyszczającym; odtruwa puryny. W niedoborze ADA 2'-deoksyadenozyna (dAdo) jest fosforylowana i przekształcana w trójfosforan dezoksyadenozyny (dATP). Nagromadzenie DATP zakłóca naprawę i replikację DNA. Przy niedoborze ADA gromadzi się wysoki procent dATP, zwłaszcza w erytrocytach i limfocytach. Zwiększony poziom adenozyny rozkłada ścianę limfocytu. Hamuje rozwój limfocytów w grasicy. Występuje rodzaj zatrucia limfocytami. Prowadzi to do ciężkiej postaci limfopenii. Około 10-20% AKIS diagnozuje się jako niedobór enzymu ADA. Pokazuje autosomalne recesywne przejście. Twój gen to 20. Znajduje się na długim ramieniu chromosomu.

Klinicznie wyróżnia się wczesny i późny początek. Klasyczny niedobór ADA o wczesnym początku: Chociaż po urodzeniu jest normalny, u pacjentów występują infekcje obserwowane od pierwszych miesięcy życia, prowadzące do śmierci, jeśli nie są leczone. Oprócz tabeli SCI u tych pacjentów zgłaszano również zaburzenia neurorozwojowe, niedosłuch czuciowo-nerwowy i/lub nieprawidłowości szkieletu. Chociaż przeszczep krwiotwórczych komórek macierzystych, enzymatyczna terapia zastępcza i terapia genowa to metody leczenia, które zapewniają wyleczenie, wczesna diagnoza determinuje rokowanie.

Niedobór ADA o późnym początku: Pacjenci mogą wykazywać nawracające infekcje, autoimmunizację, infekcje wirusem brodawczaka ludzkiego (HPV) w starszym wieku, nawet w wieku dorosłym. Limfopenia jest niezmiennym odkryciem. Można zaobserwować wysokie IgE i eozynofilię. W takich przypadkach resztkowa aktywność enzymu spowodowana typem mutacji powoduje późny początek. Ten fenotyp odpowiada za 10-15% wszystkich przypadków niedoboru ADA.

Diagnoza: Niedobór enzymu ADA zaliczany jest do ciężkich złożonych niedoborów odporności i jest obserwowany z limfopenią i infekcjami. Diagnozę stawia się na podstawie pomiaru aktywności enzymu ADA w erytrocytach lub limfocytach u pacjentów z podejrzeniem cech klinicznych i laboratoryjnych (takich jak limfopenia). Analiza mutacji pokazuje defekt genu. Jednak do wczesnej diagnozy stosuje się test okręgów wycinania receptora komórek T (TREC). Jednakże, ponieważ test TREC jest prawidłowy po urodzeniu u pacjentów z późnym początkiem choroby, badanie przesiewowe, które prowadzi pacjentów do wczesnej diagnozy, można osiągnąć jedynie poprzez pomiar metabolitów ADA.

Chociaż trwają badania w kierunku SCID, który nie został jeszcze włączony do programu badań przesiewowych w naszym kraju, tandemowy spektrometr mas, który może służyć do diagnozowania niedoboru ADA, jest wykorzystywany w programach badań przesiewowych noworodków w kierunku chorób metabolicznych. Badania przesiewowe noworodków za pomocą tandemowego spektrometru mas w kierunku niedoborów ADA i PNP, które są również chorobą metaboliczną, rozpoczęto po 2010 roku i wykazano, że jest to metoda tania i niezawodna. Wczesną i późną postać niedoboru ADA można wykryć tą metodą z czułością i specyficznością sięgającą 100%.

Znaczenie wczesnej diagnozy: W przypadku niedoboru ADA o wczesnym początku pacjenci zwykle zgłaszają się do lekarza z objawami infekcji. Fakt, że infekcje są już powszechne w grupie wiekowej dzieci mlecznych, utrudnia diagnozę. Jeśli w rodzinie nie ma podobnego przypadku, który został wcześniej zdiagnozowany, lub jeśli nie zwrócono na to uwagi w historii, diagnoza przypadków jest opóźniona. W przypadku niedoboru ADA o późnym początku diagnoza jest znacznie trudniejsza. Niska świadomość choroby i jej objawów skutkuje zazwyczaj brakiem rozpoznania tych przypadków, brakiem możliwości uzyskania skutecznego leczenia i uszkodzeniem narządów. Z tego powodu wczesna diagnoza jest bardzo ważna z punktu widzenia jakości życia, a także ma kluczowe znaczenie.